1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法及1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶技术

本发明专利技术的目的在于提供一种杂质含量少的1‑(1‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶基乙酰基)‑4‑甲磺酰氧基哌啶。所述技术问题能够通过本发明专利技术的1‑(1‑苄基‑4‑哌啶基乙酰基)‑4‑羟基哌啶的制备方法而解决，所述制备方法包含：(1)使下述式[1]所表示的1‑苄基‑4‑亚哌啶基乙酸乙酯进行还原反应，从而得到下述式[2]所表示的1‑苄基‑4‑哌啶基乙酸乙酯的工序；(2)向包含所述1‑苄基‑4‑哌啶基乙酸乙酯的溶液中添加氯化铵水溶液及有机溶剂，进行混合，并分离成有机层及水层的工序；(3)从所述有机层中回收1‑苄基‑4‑哌啶基乙酸乙酯的工序；及(4)通过在碱的存在下使所得到的1‑苄基‑4‑哌啶基乙酸乙酯与下述式[3]所表示的4‑羟基哌啶进行反应，从而得到下述式[4]所表示的1‑(1‑苄基‑4‑哌啶基乙酰基)‑4‑羟基哌啶的工序。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法及1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶
本专利技术涉及一种1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法。根据本专利技术，能够制备一种作为副产物的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-(2-(4-甲磺酰氧基哌啶-1-基)-2-氧基乙基)哌啶的混入量少的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。
技术介绍
已经公开了1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶例如作为法尼基蛋白转移酶抑制剂的合成中间体是有用的(专利文献1)。作为所述1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法，公开了在碱的存在下，使N-芳烷基哌啶衍生物(例如，1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶)与甲磺酰卤化物(甲磺酰氯)进行反应，并使所得到的甲磺酰衍生物(1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶)与二碳酸二叔丁酯在氢气与含有钯的催化剂的存在下进行反应，从而得到1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶(专利文献2)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2006-511481号公报专利文献2：日本特开2004-131486号公报
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题本申请的专利技术人通过引用文献2中记载的方法制备了1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶(以下，有时称作PAA-MPN)，其结果得知，其中含有微量作为杂质的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-(2-(4-甲磺酰氧基哌啶-1-基)-2-氧基乙基)哌啶(以下，有时称作WPA-MPN)。如上所述，可将1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶用作药物的合成中间体。因此，优选1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶所含有的杂质尽可能少。因此，本专利技术的目的为提供一种杂质含量少的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶。解决技术问题的技术手段本申请的专利技术人对杂质含量少的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶(PAA-MPN)进行了认真研究。具体而言，所述专利文献2中记载的PAA-MPN的制备方法通过以下工序而合成PAA-MPN：在碱的存在下，使1-苄基-4-哌啶酮(以下，有时称作1-BPD)与二乙基膦酰基乙酸乙酯(以下，有时称作EDEPA)进行反应的工序(I)；使所得到的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯(以下，有时称作1-BPDE)进行还原反应的工序(II)；在碱的存在下，使所得到的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯(以下，有时称作1-BPAE)与4-羟基哌啶(以下，有时称作4-HPPN)进行反应的工序(III)；使所得到的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶(以下，有时称作BnPA-H)与甲磺酰氯进行反应的工序(IV)；使所得到的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶(以下，有时称作BnPA-M)与二碳酸二叔丁酯进行反应的工序(V)。本申请的专利技术人惊讶地发现，通过利用氯化铵水溶液及有机溶剂对所述工序(II)中得到的1-BPAE进行分液萃取，并将萃取的1-BPAE用于工序(III)中，PAA-MPN所含有的副产物的WPA-MPN急剧减少。本专利技术以上述见解为基础。因此，本专利技术涉及：[1]一种1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的制备方法，其包含：(1)使下述式[1]所表示的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯进行还原反应，从而得到下述式[2]所表示的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；(2)向包含所述1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的溶液中添加氯化铵水溶液及有机溶剂，进行混合，并分离成有机层及水层的工序；(3)从所述有机层中回收1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；及(4)在碱的存在下，使所得到的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯与下述式[3]所表示的4-羟基哌啶进行反应，从而得到下述式[4]所表示的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的工序。[化学式1][化学式2][化学式3][化学式4][2]根据[1]所述的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的制备方法，其中，所述有机溶剂为选自由烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂及卤素类有机溶剂组成的组中的有机溶剂。[3]一种1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法，其包含：[1]所述的工序(1)～(4)；以及(5)在碱的存在下，使工序(4)中得到的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶与甲磺酰氯进行反应，从而得到下述式[5]所表示的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的工序；及(6)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所述1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶与二碳酸二叔丁酯进行反应，从而得到下述式[6]所表示的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的工序。[化学式5][化学式6][4]根据[3]所述的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法，其中，所述有机溶剂为选自由烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂及卤素类有机溶剂组成的组中的有机溶剂。[5]一种1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的回收方法，其包含：(1)使下述式[1]所表示的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯进行还原反应，从而得到下述式[2]所表示的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；(2)向1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的反应混合物中添加氯化铵水溶液及有机溶剂，进行混合，并分离成有机层及水层的工序；以及(3)从所述有机层中回收1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序。[化学式7][化学式8][6]根据[5]所述的4-哌啶基乙酸乙酯的回收方法，其中，所述有机溶剂为选自由烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂及卤素类有机溶剂组成的组中的有机溶剂。[7]一种下述式[6]所表示的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶，其中，下述式[7]所表示的(1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-(2-(4-甲磺酰氧基哌啶-1-基)-2-氧基乙基)哌啶的含量为1.0％以下。[化学式9][化学式10]专利技术效果根据本专利技术的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法，能够制备作为副产物的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-(2-(4-甲磺酰氧基哌啶-1-基)-2-氧基乙基)哌啶的混入量非常少的1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的制备方法，其包含：/n(1)使下述式[1]所表示的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯进行还原反应，从而得到下述式[2]所表示的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；/n(2)向包含所述1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的溶液中添加氯化铵水溶液及有机溶剂，进行混合，并分离成有机层及水层的工序；/n(3)从所述有机层中回收1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；及/n(4)通过在碱的存在下，使所得到的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯与下述式[3]所表示的4-羟基哌啶进行反应，从而得到下述式[4]所表示的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的工序，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180119 JP 2018-0074281.一种1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的制备方法，其包含：
(1)使下述式[1]所表示的1-苄基-4-亚哌啶基乙酸乙酯进行还原反应，从而得到下述式[2]所表示的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；
(2)向包含所述1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的溶液中添加氯化铵水溶液及有机溶剂，进行混合，并分离成有机层及水层的工序；
(3)从所述有机层中回收1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯的工序；及
(4)通过在碱的存在下，使所得到的1-苄基-4-哌啶基乙酸乙酯与下述式[3]所表示的4-羟基哌啶进行反应，从而得到下述式[4]所表示的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的工序，
[化学式1]



[化学式2]



[化学式3]



[化学式4]





2.根据权利要求1所述的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶的制备方法，其中，所述有机溶剂为选自由烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂及卤素类有机溶剂组成的组中的有机溶剂。


3.一种1-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的制备方法，其包含：
权利要求1所述的工序(1)～(4)；以及
(5)在碱的存在下，使工序(4)中得到的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-羟基哌啶与甲磺酰氯进行反应，从而得到下述式[5]所表示的1-(1-苄基-4-哌啶基乙酰基)-4-甲磺酰氧基哌啶的工序；及
(6)在氢气与含有钯的催化剂的存在下，使所...

【专利技术属性】
技术研发人员：中川贵洋乃，伊东义博，北原宽久，
申请(专利权)人：有机合成药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP