一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性N‑取代‑3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶，其特征在于，所述的手性N‑取代‑3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶为(I)或(II)的产物。本发明专利技术还公开了其制备方法。本方法首次实现3,3‑二氟‑4,4‑二羟基结构的不对称还原，操作简便，成本低廉，有助于光学纯3,3‑二氟‑4‑羟基哌啶衍生物的工业化生产，具有绿色环保的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
本专利技术涉及化工合成领域，具体涉及一种手性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法。
技术介绍
1.1手性药物概述手性是指含碳化合物分子由于四价碳原子的三维空间排列所引起的结构不对称的特征。手性药物是指其分子结构互为镜像关系而又不能重合的一对药物对映体又称为含手性因素的药物。另外，由于构成生命体的大多数重要构件是手性化合物，手性药物进入生命体后，其药理和生理作用多是由它们与受体之间的分子匹配和分子识别能力有关。因此手性药物的对映异构体在生物体内的吸收、分布和代谢都体现出立体选择，常常显示出不同的药理效果。例如L-多巴胺可以治疗帕金森症，但是因为多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，必须服用前药多巴消旋体，人体内的酶仅和L-多巴反应生成L多巴胺，而D-多巴则在体内聚积，对人体造成危害。因此，将手性药物拆分提供具有药理活性单一的对映体，从而控制药品的质量，成为人们关注的重大课题。1.2不对称还原制备手性仲醇羰基化合物的不对称还原反应有金属氢化物还原和羰基的直接催化氢化两大类方法。过度金属络合物催化下对羰基化合物不对称加氢是制备手性仲醇的最有效的方法之一，该类反应一般能表现出非常好的选择性，但是由于通常选用Rh、Ru、Ni和Ir等贵金属为金属源，并经常使用结构复杂的手性配体来控制立体选择性，所以催化剂一般价格昂贵。另外，考虑化学选择性的问题，要求分子中其它官能团(如C＝C,C-X)不受影响。对于金属氢化物的还原，最著名的方法为手性配体修饰的硼烷对羰基化合物的不对称还原反应。Kagen在1969年报道了用手性配体苯异丙胺修饰的硼烷，或去氧麻黄碱修饰的硼烷来对苯乙酮进行还原，遗憾的是产物的ee值很低(<5％ee)(FiaudJ.C.,KaganH.B.,Bull.Soc.Chim.Fr.1969,2742)。成功的硼烷衍生试剂噁硼烷先由Hirao在1981年报道，后由Itsuno和Corey改进并逐渐成为手性还原羰基化合物的一种有效的方法。(HiraoA.,ItsunoS.,NakahamaS.,etal.J.Chem.,Soc.Chem.Commun.,1981,315；ItsunoS.,HiraoA.,NakahamaS.,etal.J.Chem.Soc.PerkinTrans.,1983,1,1673；WallbaumS.,MaetensJ.,Tetrahedron:Asym.1992,3,1475；CoreyE.J.,LinkJ.O.TetrahedronLett.,1989,30,6275)。噁硼烷兼有Lewis酸和Lewis碱的功能，将酮和硼烷拉近致使还原反应发生，反应后再释放出来。噁硼烷催化剂的行为与酶类似，因此又将该催化剂成为“化学酶”(chemzyme)，即分子虽小却具有酶的行为。经过不断改进，该类催化剂在制备手性醇的方法中的应用也愈加广泛。Corey将该类催化剂命名为CBS催化剂，由专利技术人名字Corey-Bakshi-Shibata的第一个字母组成。不过，通过所有上述试剂对本专利技术中的偕双羟基结构进行不对称还原成羟基结构还未见有文献报道。哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。普遍认为，在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。将氟原子引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，因而在新药开发方面有着明显的优势。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种合成具高光学活性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物。本专利技术的目的之二是提供一种合成具高光学活性3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物的制备方法。为实现本专利技术的目的之一，所采用的技术方案是：一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶，其中，所述的手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶为(I)或(II)的产物：其中，R1包括氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO中的任意一种；其中，所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基中的任意一种；所述R3包括C1-C9烷基、芳基或苄基中的任意一种；在本专利技术的一个优选实施例中，所述的产物ee值不低于98％。为了实现本专利技术的目的之二，所采用的技术方案是：一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，其中，整体制备方法的步骤化学反应式如下：即式(III)先经过催化还原反应得到式(IV)的粗品后经过重结晶步骤得到(I)或(II)的产品。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的催化还原反应步骤是：化合物(III)在还原剂存在的条件，在手性噁硼烷催化剂的催化下在-80℃-100℃下反应生成式(IV)-R或(IV)-S所示化合物粗品。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的还原剂包括硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、DIBAL-H，四氢锂铝中的任意一种或多种。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的手性噁硼烷催化剂包括以下化学式所示的结构中的任意一种或多种：在本专利技术的一个优选实施例中，所述的重结晶步骤是：将上述步骤所获得的粗品(IV)置于溶剂中，在加热条件下溶解澄清，静置，冷却，析出固体，过滤得到具有较高光学活性的产物；再按上述重结晶步骤进行第二次重结晶，得到的固体产物在真空条件下抽干，得到高光学活性的产物。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的重结晶步骤中的操作的温度范围为-20-100℃。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的溶剂选自醚类、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯或间二甲苯中的任意一种或多种。在本专利技术的一个优选实施例中，所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，具体步骤如下：催化还原反应步骤：催化量的手性2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化剂与浓度为1.00M的硼烷四氢呋喃溶液先低温混合，氮气保护下加入原料的四氢呋喃溶液，滴加完成后升温搅拌过夜，后处理得到手性产物粗品如式(IV)所示；重结晶步骤：将上述步骤所获得的粗品(IV)至于溶剂中，在加热条件下溶解澄清，静置，冷却，析出固体，过滤得到具有较高光学活性的产物；再按上述重结晶步骤进行第二次重结晶，得到的固体产物在真空条件下抽干，得到高光学活性的产物。在本专利技术的一个优选实施例中，所述催化还原步骤具体为：氮气保护下，39-41份的(S)-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷加入到反应容器中，反应体系降温至0℃以下，缓慢滴加入386-388份的硼烷四氢呋喃配置成催化反应体系溶液；接着将式(V)所示的底物，59-61份的N-Boc-3,3-二氟-4,4-二羟基哌啶，溶于290-310份的四氢呋喃当中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶，其特征在于，所述的手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶为(I)或(II)所述的产物：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶，其特征在于，所述的手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶为(I)或(II)所述的产物：



其中，R1包括氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO中的任意一种；
其中，所述R2包括C1-C9烷基、芳基或苄基中的任意一种；
所述R3包括C1-C9烷基、芳基或苄基中的任意一种。


2.如权利要求1所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶，其特征在于，所述的产物ee值不低于98％。


3.如权利要求1-2当中任意一项所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤化学反应式如下：



即，式(III)先经过催化还原反应得到式(IV)的粗品后经过重结晶步骤得到(I)或(II)的产品。


4.如权利要求3所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，所述的催化还原反应步骤是：化合物(III)在还原剂存在的条件，在手性噁硼烷催化剂的催化下在-80℃-100℃下反应生成式(IV)-R或(IV)-S所示化合物粗品。


5.如权利要求4所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备方法，其特征在于，所述的还原剂包括硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、DIBAL-H，四氢锂铝中的任意一种或多种。


6.如权利要求4所述的一种手性N-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：于峰，吴香梅，卢艺，晏飞军，刘井洲，卢寿福，
申请(专利权)人：扬州氟药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32