化合物、其可药用盐及其医药用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐。本发明专利技术还涉及该化合物或其可药用盐在选择性地抑制LF活性、对抗炭疽毒素毒性、预防或治疗炭疽病中的用途；

【技术实现步骤摘要】
化合物、其可药用盐及其医药用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种化合物或其可药用盐，还涉及该化合物或其可药用盐的医药用途。
技术介绍
炭疽是由炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)引起的恶性传染病，是世界最危险的三大生化武器之一(其余两种分别为天花和沙林)。作为生化武器的炭疽芽孢杆菌可以液态或固态形式存在；其中，液态形式的炭疽芽孢杆菌喷洒于空气中形成细微薄雾(又称炭疽气溶胶)，人畜吸入薄雾极易感染炭疽病；炭疽杆菌中的芽孢经干燥、与其它粉状物混合，通过抛投或夹带方式飘浮于空气中，形成无味、无色、肉眼无法识别的云雾，极易使人畜感染炭疽病。炭疽病作为最可怕的传染病之一，具有如下几个特征：(1)病菌容易获取、容易生产、成本低；(2)人畜均可被感染，传播面广；(3)不受季节影响，四季均可发病；(4)炭疽杆菌的芽孢生命力极强，在自然界可长期存活；(5)致死率高。人感染炭疽病的途径主要包括三个：皮肤接触(皮肤炭疽)、食用被炭疽杆菌污染的食物(胃肠道炭疽)以及直接吸入炭疽杆菌的孢子(呼吸系统炭疽)。通常认为，可通过注射疫苗来预防炭疽病，但已有的炭疽疫苗尚不适合一般民众，使用范围仅限于最可能暴露于炭疽杆菌源的人员，因此，目前还无法推广接种炭疽疫苗。炭疽毒素由三种多肽组成，分别为水肿因子(EF)、致死因子(LF)和保护性抗原(PA)，三种多肽在炭疽芽孢杆菌的生长过程中被合成，其中，PA和EF组成水肿毒素，PA和LF组成致死毒素。目前尚无对抗炭疽毒素的有效药物。炭疽毒素属于细菌“AB”毒素家族的二元毒素亚型，A、B两部分由独立的多肽承载。炭疽毒素的独特之处在于，其最重要的B部分与两种酶EF和LF相关联。其中，致死因子LF是炭疽杆菌感染并致命的主要毒力因子，它是一种含锌的金属蛋白，具有蛋白酶活性。LF能与有丝分裂活化蛋白激激酶(MAPKKs或Meks)特异性结合，在脯氨酸富集区切掉Meks的氨基端，使其不能结合MAPK，从而阻断了导致有丝分裂的信号传导系统。除Mek5之外，LF能切断所有已知Meks(从Mek1到Mek7)，同时，这种切断也能降低Meks内在激酶的活性。因此，通过抑制已进入人体的LF活性，阻断其结合Meks的能力，可起到对抗炭疽毒素或治疗炭疽病的作用。但迄今为止还未发现对LF活性具有较强抑制作用的药物。目前需要研发一种对LF活性抑制作用较强的药物。
技术实现思路
本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐，它能结合致死因子LF，对LF活性的抑制作用较强，可选择性抑制LF活性，能够对抗炭疽毒素、预防或治疗炭疽病，具有药用稳定性好、生物利用度高的特点。在此基础上，本专利技术还提供了该化合物或其可药用盐的医药用途。本专利技术第一方面涉及式Ⅰ所示的化合物、其立体异构体或其可药用盐：其中：A选自3-12元亚环烷基、5-20元亚芳基和5-20元亚含氮杂环基；R1选自C1-12烷氧基、5-20元芳基烷基、5-20元芳基烷氧基、5-20元杂芳基烷基、5-20元杂芳基烷氧基、取代的5-20元芳基烷基、取代的5-20元芳基烷氧基、取代的5-20元杂芳基烷基和取代的5-20元杂芳基烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：5-20元芳基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基；R2选自5-20元芳基和取代的5-20元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅰ所示的化合物为磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。本专利技术第一方面的一些实施方式中，A选自5-10元亚环烷基、5-12元亚芳基和5-12元亚含氮脂杂环基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，A选自亚环己烷基、亚苯基和亚哌啶基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，A选自和本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、5-12元杂芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基、取代的苄氧基和吡啶甲氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、本专利技术第一方面的一些实施方式中，R1选自正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正辛氧基、苄基、苄氧基、本专利技术第一方面的一些实施方式中，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，R2选自苯基、本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述化合物具有式Ⅱ所示的结构：其中，D和E各自独立地选自碳原子和氮原子，并且，D和E不同时为氮原子。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ所示的化合物为磺酰胺-N-羟基乙酰胺类化合物。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1与D或E相连接。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：5-10元芳基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个(例如1、2、3、4个)取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基。本专利技术第一方面的一些实施方式中，式Ⅱ中，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其可药用盐：



其中：
A选自3-12元亚环烷基、5-20元亚芳基和5-20元亚含氮杂环基；
R1选自C1-12烷氧基、5-20元芳基烷基、5-20元芳基烷氧基、5-20元杂芳基烷基、5-20元杂芳基烷氧基、取代的5-20元芳基烷基、取代的5-20元芳基烷氧基、取代的5-20元杂芳基烷基和取代的5-20元杂芳基烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：5-20元芳基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基；
R2选自5-20元芳基和取代的5-20元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，A选自亚环己烷基、亚苯基和亚哌啶基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
优选地，R2选自苯基、


2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ所示的结构：



其中，D和E各自独立地选自碳原子和氮原子，并且，D和E不同时为氮原子；
优选地，R1与D或E相连接；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-12元芳基C1-6烷基、5-12元芳基C1-6烷氧基、取代的5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：5-12元芳基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、5-10元芳基C1-4烷基、5-10元芳基C1-4烷氧基、取代的5-10元芳基C1-4烷基和取代的5-10元芳基C1-4烷氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个或多个取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基；
优选地，R1选自C1-10烷氧基、苄基、苄氧基、取代的苄基和取代的苄氧基；其中，所述取代为各自独立地被如下的一个取代基取代：苯基、卤素、甲基、甲氧基；
优选地，R1选自丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、苄基、苄氧基、
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、甲基；
优选地，R2选自苯基、


3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ-1所示的结构：

；
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、硝基、甲基；
优选地，R2选自苯基、


4.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有式Ⅱ-2所示的结构：

；
优选地，R2选自5-12元芳基和取代的5-12元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-6烷基；
优选地，R2选自5-10元芳基和取代的5-10元芳基；其中，所述取代为被如下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-4烷基；
优选地，R2选自苯基和取代的苯基；其中，所述取代为被如下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基；
优选地，R2选自苯基、


5.根据权利要求3或4所述的化合物或其可药用盐，其中，R1与氮原子相连接；
优选地，R1选自5-12元芳基C1-6烷基和取代的5-12元芳基C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂爱华，闫海涛，刘晶晶，张城，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11