硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种硫酸单烷基酯的混入少的硫酸氢氯吡格雷的制备方法、以及硫酸单烷基酯的混入少的硫酸氢氯吡格雷。通过本发明专利技术的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法能够解决所述技术问题，所述硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法包括：(1)在(a)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法。根据本专利技术，能够制备作为杂质的氯吡格雷的硫酸单烷基酯的含量少的硫酸氢氯吡格雷。

技术介绍

[0002]硫酸氢氯吡格雷((+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸盐)具有抑制血小板聚集的作用，被有效地使用于中风及血栓、栓塞等外周动脉疾病、以及心肌梗塞及心绞痛等冠状动脉疾病的治疗。
[0003]关于硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体(晶型Ⅰ)的制备，专利文献1公开了一种向甲基叔丁基醚及氯吡格雷的游离碱的混合物中添加正丁醇及浓硫酸的制备方法。现有技术文献专利文献
[0004]专利文献1：国际公开第2011/042804号

技术实现思路

本专利技术要解决的技术问题
[0005]本申请的专利技术人确认了在硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体(晶型Ⅰ)的制备中会生成硫酸单烷基酯(硫酸丁酯)，其与氯吡格雷的游离碱键合，在硫酸氢氯吡格雷的产物中会混入氯吡格雷的硫酸单烷基酯。因此，本专利技术的目的在于提供一种硫酸单烷基酯的混入少的硫酸氢氯吡格雷的制备方法、以及硫酸单烷基酯的混入少的硫酸氢氯吡格雷。解决技术问题的技术手段
[0006]本申请的专利技术人对硫酸单烷基酯的生成少的硫酸氢氯吡格雷的制备方法进行了反复研究，结果惊人地发现：通过调节甲基叔丁基醚及1-丁醇的混合比，能够强烈地抑制硫酸单烷基酯的生成。具体而言，通过增加相对于甲基叔丁基醚的1-丁醇的量，可抑制硫酸单烷基酯的生成。本专利技术是基于上述见解而完成的。因此，本专利技术涉及：[1]一种硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其包括：(1)在(a)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的1-丁醇的溶剂、或者 (b)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有0.9重量份以上的1-丁醇及0.05 重量份以上的水的溶剂的存在下，使浓硫酸与氯吡格雷游离碱接触，得到下述通式(1)所表示的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的工序，[化学式1][2]如[1]所述的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其中，所述溶剂中相对于甲基叔丁基醚的1-丁醇的重量比为10重量份以下；[3]如[1]或[2]所述的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其进一步包括(2)在50℃以下干燥所述Ⅰ型晶体的工序；[4]如[1]～[3]中任一项所述的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其中，所述干燥工序(2)包括与相对湿度为45～99％及温度为0～50℃的气体相接触的操作；[5]如[4]所述的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其中，所述气体为空气或氮气。专利技术效果
[0007]根据本专利技术的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，能够得到硫酸单烷基酯的混入少的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体。
附图说明
[0008]图1是通过本专利技术的制备方法得到的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的 XRPD衍射图谱。
具体实施方式
[0009]本专利技术的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法包括：(1)在(a)相对于 1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的1-丁醇的溶剂、或者(b) 相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有0.9重量份以上的1-丁醇及0.05重量份以上的水的溶剂的存在下，使浓硫酸与氯吡格雷的游离碱接触，得到下述通式(1)所表示的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的工序。进一步，本专利技术的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法优选包括(2)在50℃以下干燥所述Ⅰ型晶体的工序。[化学式2][0010]《硫酸氢氯吡格雷》能够通过本专利技术的制备方法得到的硫酸氢氯吡格雷((+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐)是所述通式(1)所表示的化合物的Ⅰ型晶体。
[0011]《硫酸单烷基酯》在本专利技术的制备方法中，氯吡格雷的硫酸单烷基酯的生成被抑制。因此，通过本专利技术的制备方法得到的硫酸氢氯吡格雷中，氯吡格雷的硫酸单烷基酯的含量少。
硫酸单烷基酯是式(2)所表示的氯吡格雷硫酸单丁酯。[化学式3][0012]通过本专利技术的制备方法得到的硫酸氢氯吡格雷中，硫酸单烷基酯的混入量少。硫酸单烷基酯的混入量优选为0.20重量％以下，更优选为0.15 重量％以下，进一步优选为0.10重量％以下，最优选为0.05重量％以下。
[0013][1]晶化工序在本专利技术的得到硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的工序(以下，有时称为晶化工序)中，在(a)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的 1-丁醇的溶剂、或者(b)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有0.9重量份以上的1-丁醇及0.05重量份以上的水的溶剂的存在下，使浓硫酸与氯吡格雷游离碱接触。例如，向含有甲基叔丁基醚及1-丁醇的溶剂、或含有甲基叔丁基醚、1-丁醇及水的溶剂中溶解氯吡格雷游离碱，但甲基叔丁基醚、 1-丁醇、水及氯吡格雷游离碱的混合顺序没有特殊限定。并且，优选向溶解了氯吡格雷游离碱的溶液中滴加浓硫酸，并添加晶种。此外，关于浓硫酸与氯吡格雷游离碱的接触，例如也可以向所述溶剂中添加浓硫酸并向其中添加氯吡格雷游离碱，然后添加晶种。通过对所得到的混合物进行搅拌，能够得到硫酸氢氯吡格雷的晶体。晶化工序的温度没有特殊限定，但优选为-10～30℃，更优选为 0～10℃。晶化工序的压力没有特殊限定，可以在加压下进行，也可以在常压下进行，还可以在减压下进行。所述晶种只要是Ⅰ型晶体，则没有特殊限定。
[0014]《溶剂》溶剂是溶解氯吡格雷游离碱、使氯吡格雷游离碱与硫酸的反应有效进行的溶剂。在本专利技术的制备方法中，只要相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的1-丁醇、或者相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有0.9重量份以上的1-丁醇及0.05重量份以上的水，则对溶剂没有特殊限定，也可以含有其他成分。
[0015](甲基叔丁基醚)通过将甲基叔丁基醚(以下，有时称为MTBE)用作溶剂，能够使目标产物有效地结晶。只要生成硫酸氢氯吡格雷，则对相对于氯吡格雷游离碱的甲基叔丁基醚的量没有特殊限定，但相对于1重量份的氯吡格雷游离碱，甲基叔丁基醚优选为1～10重量份，更优选为1.2～8重量份，进一步优选为1.5～6 重量份。通过设为所述范围，能够抑制硫酸单烷基酯的生成，能够稳定且有效地得到Ⅰ型晶体。
[0016](1-丁醇)所述溶剂含有1-丁醇。通过将1-丁醇用作溶剂，能够稳定且有效地得到Ⅰ型晶体。只要生成硫酸氢氯吡格雷，则对相对于氯吡格雷游离碱的1-丁醇的量没有特殊限定，但相对于1重量份的氯吡格雷游离碱，1-丁醇优选为 2～15重量份，更优选为3～13重量份，进一步优选为4～12重量份。通过设为所述范围，能够抑制氯吡格雷硫酸单烷基酯的生成。
[0017](甲基叔丁基醚及1-丁醇的重量比)
(a)相对于1重量份的甲基叔丁基醚使用1.3重量份以上的1-丁醇的情况甲基叔丁基醚及1-丁醇的重量比为：相对于1重量份的甲基叔丁基醚，1-丁醇为1.3重量份以上，优选为1.4重量份以上，进一步优选为1.5 重量份以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其包括：(1)在(a)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有1.3重量份以上的1-丁醇的溶剂、或者(b)相对于1重量份的甲基叔丁基醚含有0.9重量份以上的1-丁醇及0.05重量份以上的水的溶剂的存在下，使浓硫酸与氯吡格雷游离碱接触，得到下述通式(1)所表示的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的工序，[化学式1]2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的Ⅰ型晶体的制备方法，其中，所述溶剂中相对于甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：武口俊太，中川贵洋乃，押元政臣，丸山美菜子，
申请(专利权)人：有机合成药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：