用于制备噻吩并嘧啶化合物的新方法及其中使用的中间体技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有选择性抑制酪氨酸激酶，特别是突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性的噻吩并嘧啶化合物的新方法；以及其中使用的新中间体。根据本发明专利技术的方法，相比于传统技术能够更方便和有效地实施式1化合物的工业批量生产，式1化合物用作由突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶诱导的非小细胞肺癌的治疗剂。

New method for preparing thiophene pyrimidine compounds and intermediates used therein

The present invention relates to a new method for preparing thiophene and pyrimidine compounds with selective inhibition of tyrosine kinase, especially mutant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase; and a new intermediate used in it. According to the method of the present invention, industrial mass production of 1 compounds can be implemented more conveniently and effectively than traditional techniques, and type 1 compounds are used as a therapeutic agent for non small cell lung cancer induced by mutant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备噻吩并嘧啶化合物的新方法及其中使用的中间体
本专利技术涉及一种用于制备具有选择性抑制酪氨酸激酶，特别是突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性的噻吩并嘧啶化合物的新方法；以及其中使用的新中间体。
技术介绍
美国专利No.8,957,065公开了一种具有选择性抑制由下式1表示的突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性的噻吩并嘧啶化合物。[式1]另外，上述文献公开了一种用于制备式1化合物的方法。具体而言，如以下方案1所示，所述方法包括：使式3的2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶与3-硝基苯酚反应以制备式B化合物；使式B化合物与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺反应以制备式C化合物；然后还原式C化合物的硝基以制备式D化合物；以及使式D化合物与丙烯酰氯反应以制备式1化合物。[方案1]然而，如下所述，根据方案1的化合物的合成具有多个问题。为了去除在获得式C化合物的步骤中产生的杂质，使用了柱色谱法纯化方法，但该方法不适于工业生产，所得产率低。此外，为了还原式C化合物的硝基需要过量的铁，并且使由此获得的式D化合物与丙烯酰氯反应，这难以处理。另外，式D和式1化合物都需要通过使用难以应用于工业生产的柱色谱法来纯化。因此，本专利技术人通过开发一种用于制备噻吩并嘧啶化合物的新方法来完成本专利技术，该方法允许以有效且工业上可应用的方式容易地制备该化合物。[现有技术文献][专利文献]专利文献1：美国专利No.8,957,065
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术的目的是提供一种用于制备噻吩并嘧啶化合物的方便和有效的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于制备噻吩并嘧啶化合物的中间体。技术方案根据本专利技术的一个目的，提供了一种用于制备式1化合物的方法，其包括以下步骤：1)在碱的存在下，使式3化合物与式4化合物在有机溶剂中进行反应以得到式2化合物；以及2)在酸的存在下，使式2化合物与式5化合物在有机溶剂中进行反应以得到式1化合物。[式1][式2][式3][式4][式5]根据本专利技术的另一个目的，以下提供了式2化合物。[式2]使用本专利技术的方法，相比于传统技术能够更方便和有效地实施式1化合物的工业批量生产，式1化合物用作由突变型表皮生长因子受体酪氨酸激酶诱导的非小细胞肺癌的治疗剂。具体实施方式在下文中，将详细描述本专利技术。本专利技术提供了一种用于制备式1化合物的方法，包括以下步骤：1)在碱的存在下，使式3化合物与式4化合物在有机溶剂中进行反应以得到式2化合物；以及2)在酸的存在下，使式2化合物与式5化合物在有机溶剂中进行反应以得到式1化合物。[式1][式2][式3][式4][式5]本专利技术提供了步骤1)：在碱的存在下，使式3化合物与式4化合物在有机溶剂中进行反应以得到式2化合物。在制备式2化合物的步骤中，基于1摩尔当量的式3化合物，与式3化合物进行反应的式4化合物的用量可以为1.0-1.5摩尔当量，特别是1.2-1.3摩尔当量。步骤1)中使用的有机溶剂可以选自由乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N',N'-二甲基甲酰胺、N',N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物组成的组。根据本专利技术的一个实施方式，有机溶剂可以是N',N'-二甲基甲酰胺、N',N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。基于1g的式3化合物，有机溶剂的用量可以为5mL-20mL，特别是10mL-15mL。反应可以在10℃-60℃下，特别是20℃-35℃下进行3-30小时，特别是4-24小时。另外，用于上述反应的碱可以是碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠或其混合物。根据本专利技术的一个实施方式，碱可以是碳酸钾或碳酸钠。基于1摩尔当量的式3化合物，反应中碱的用量可以为1.0-5.0摩尔当量，特别是2.0-3.0摩尔当量。在上述反应中制备的式2化合物可以通过将有机溶剂和水的混合溶剂加入到含有式2化合物的所得溶液中以使化合物沉淀为固体来获得。用于使式2化合物沉淀的有机溶剂可以是丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或其混合物。根据本专利技术的一个实施方式，有机溶剂可以是丙酮或异丙醇。有机溶剂可以与水一起用作混合物，并且混合比可以根据有机溶剂的种类而变化。根据本专利技术的一个实施方式，当使用丙酮或异丙醇作为有机溶剂时，可以将有机溶剂与水以3：1至1：3，特别是2：1至1：2的体积比混合。根据本专利技术的一个实施方式，混合比可以是1：1。另外，本专利技术还可以包括提高上述步骤中获得的式2化合物纯度的步骤。为了提高纯度，可以使用下述两种方法中的一种或两种。在第一种方法中，通过如下来另外纯化所得的式2化合物：向式2化合物中加入有机溶剂和水的混合溶剂；在搅拌下将所得混合物加热至溶剂的回流温度；将混合物冷却至室温(RT)；然后过滤并干燥再沉淀的固体，以获得纯度提高的式2化合物。第二种方法在加入有机溶剂和水的混合溶剂以使式2化合物沉淀为固体之前进行，该方法包括：向式4化合物与式3化合物反应后得到的反应溶液中加入有机溶剂；加热所得混合物；过滤并去除产生的不溶物质；向滤液中加入有机溶剂；以及冷却得到的混合物，然后通过如上所述的后续沉淀过程获得纯度提高的式2化合物。在提高纯度的步骤中可以使用的有机溶剂与用于使化合物沉淀的相同，并且有机溶剂可以单独使用或与水混合使用。有机溶剂和水的混合比可以根据有机溶剂的种类而变化。本专利技术提供了步骤2)如下：在酸的存在下，使式2化合物与式5化合物在有机溶剂中进行反应以得到式1化合物。在制备式1化合物的步骤中，基于1摩尔当量的式2化合物，与式2化合物反应的式5化合物的用量可以为1.0-2.0摩尔当量，特别是1.3-1.7摩尔当量。步骤2)中使用的有机溶剂可以选自由四氢呋喃、二恶烷、乙腈、甲醇、乙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇、N',N-二甲基甲酰胺，N',N'-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物组成的组。基于1g的式2化合物，有机溶剂的用量可以为5mL-20mL，特别是10mL-15mL。反应可以在60℃-120℃，特别是80℃-100℃下进行1-15小时，特别是2-12小时。另外，反应中使用的酸可以是无机酸或有机酸。例如，无机酸可以是盐酸、硝酸、硫酸等，有机酸可以是苯甲酸、甲苯、磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸等。根据本专利技术的一个实施方式，酸可以是乙酸或三氟乙酸。基于1摩尔当量的式2化合物，反应中酸的用量可以为2.0-5.0摩尔当量，特别是3.0-4.0摩尔当量。根据上述反应，本专利技术的制备方法可以进一步包括分离含有式1化合物的有机溶剂层的步骤。为了分离有机溶剂层，当反应完成时，将反应溶液冷却至室温，然后将有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂加入到反应溶液中，并调节其pH值。可以用于分离有机溶剂层的有机溶剂可以是氯仿、二氯甲烷或其混合物。有机溶剂可以单独使用或与水混合使用，并且有机溶剂和水的混合比可以根据有机溶剂的种类而变化。根据本专利技术的一个实施方式，当使用氯仿或二氯甲烷作为有机溶剂时，可以将有机溶剂与水以1：1至1：5，特别是1：1.5至1：3的体积比混合。另外，可以将pH调节至pH2.0-5.0，特别是pH3.0-4.0。为了调节pH，可以使用含有碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾等的水溶液。分离有机溶剂层的步骤可以重复一次或多次，特别是1-3次。通过上述反应制备的式1化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式1化合物的方法，包括以下步骤：1)在碱的存在下，使式3化合物与式4化合物在有机溶剂中进行反应以得到式2化合物；以及2)在酸的存在下，使式2化合物与式5化合物在有机溶剂中进行反应以得到式1化合物[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.30 KR 10-2015-01519931.一种用于制备式1化合物的方法，包括以下步骤：1)在碱的存在下，使式3化合物与式4化合物在有机溶剂中进行反应以得到式2化合物；以及2)在酸的存在下，使式2化合物与式5化合物在有机溶剂中进行反应以得到式1化合物[式1][式2][式3][式4][式5]2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1)中使用的所述有机溶剂选自由乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N',N'-二甲基甲酰胺、N',N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物组成的组。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自由碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠及其混合物组成的组。4.根据权利要求1所述的方法，其还包括：在步骤1)之后，使在步骤1)中获得的所述式2化合物在有机溶剂和水的混合溶剂中沉淀。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂选自由丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈及其混合物组成的组。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机溶剂是丙酮或异丙醇。7.根据权利要求4所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：张旭，文荣护，河泰曦，徐贵贤，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR