【技术实现步骤摘要】
一种高纯度普拉格雷的制备方法所属
本专利技术涉及有机合成路线设计及其制备
，尤其涉及一种高纯度普拉格雷的制备方法。
技术介绍
普拉格雷为噻吩并吡啶类的一种止血新药，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性TRITON-TIMI38临床试验显示，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，能使病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险降低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。临床疗效方面，TRITON-TIMI38临床试验显示，比较普拉格雷和氯吡格雷应用于急性冠状动脉综合征的疗效和安全性，普拉格雷组有效性终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中等)发生率均低于氯吡格雷组。Ternberg等分别将普拉格雷、氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗动脉粥样硬化，结果显示，与氯吡格雷(300mg负荷剂量和75mg维持剂量)相比，普拉格雷(60mg负荷剂量和10mg维持剂量)显示出更好的抑制血小板聚集的作用。另外，普拉格雷个体差异较小，药效学上非应答率较低。BMO...
【技术保护点】
1.一种高纯度普拉格雷的制备方法，其特征在于：制成所述高纯度普拉格雷的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3‑溴乙基‑4‑硫代‑六氢吡唑①溶于环氧丙烷与乙醚的混合溶剂中，加热，在氢氧化钠溶液存在下加入三氯乙酰氯，再加入烷基醇（即ROH），反应结束，生成1‑溴‑1‑（六氢吡唑‑2‑基）‑乙酸R酯②；（2）将步骤（1）生成的1‑溴‑1‑（六氢吡唑‑2‑基）‑乙酸R酯②与1‑环丙基‑2‑溴‑2‑（2‑氟苯基）乙酮③混合后溶于有机溶剂中，加入碱与少量碘，水浴加热，同时磁力搅拌，反应结束，生成1‑溴‑1‑[六氢吡唑‑1‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑基]‑乙酸R酯④；（3）将步骤（...
【技术特征摘要】
1.一种高纯度普拉格雷的制备方法，其特征在于：制成所述高纯度普拉格雷的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3-溴乙基-4-硫代-六氢吡唑①溶于环氧丙烷与乙醚的混合溶剂中，加热，在氢氧化钠溶液存在下加入三氯乙酰氯，再加入烷基醇（即ROH），反应结束，生成1-溴-1-（六氢吡唑-2-基）-乙酸R酯②；（2）将步骤（1）生成的1-溴-1-（六氢吡唑-2-基）-乙酸R酯②与1-环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮③混合后溶于有机溶剂中，加入碱与少量碘，水浴加热，同时磁力搅拌，反应结束，生成1-溴-1-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯④；（3）将步骤（2）生成的1-溴-1-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯④在乙醇溶液存在下加入氢氧化钾溶液，反应结束，生成1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯⑤；（4）将步骤（3）生成的1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯⑤在碱催化剂与溶剂作用下发生水解反应，生成1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸⑥；（5）将步骤（4）生成的1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸⑥在促进剂作用下反应，水浴加热，反应结束，生成2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶⑦；（6）将步骤（5）生成的2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶⑦在乙酸酐与三乙胺的混合液存在下反应，反应结束后冰水浴降温，淬灭、调节PH、萃取、常规减压浓缩、干燥，制得2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶⑧，最后纯化，制得高纯度普拉格雷。2.一种高纯度普拉格雷的制备方法，其特征在于：制成所述高纯度普拉格雷的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将3-溴乙基-4-硫代-六氢吡唑①溶于环氧丙烷与乙醚的混合溶剂中，搅拌溶解，加热至20～30℃，在50%的氢氧化钠溶液存在下加入三氯乙酰氯，继续搅拌，3-溴乙基-4-硫代-六氢吡唑①与三氯乙酰氯发生酰化反应，再加入烷基醇（即ROH），继而与烷基醇即ROH发生酯化反应，生成1-溴-1-（六氢吡唑-2-基）-乙酸R酯②；（2）将步骤（1）生成的1-溴-1-（六氢吡唑-2-基）-乙酸R酯②与1-环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮③混合后溶于有机溶剂中,加入碱与少量碘，水浴加热至70～90℃，同时磁力搅拌，反应6～8小时，发生缩合反应，反应结束，生成1-溴-1-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯④；（3）将步骤（2）生成的1-溴-1-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯④在乙醇溶液存在下加入氢氧化钾溶液，保持搅拌反应8～10小时，1-溴-1-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯④脱去一份子卤化氢，反应结束，生成1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯⑤；（4）将步骤（3）生成的1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸R酯⑤在碱催化剂与溶剂作用下发生水解反应，水解彻底，生成1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸⑥；（5）将步骤（4）生成的1-烯基-[六氢吡唑-1-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-基]-乙酸⑥在促进剂作用下发生环合反应，水浴加热至50～120℃，反应结束，生成2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶⑦；（6）将步骤（5）生成的2-氧代-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶⑦在乙酸酐与三乙胺的混合液存在下反应，反应结束后冰水浴降温至0～10℃...
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