一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物，或药学上可接受的盐，以及相关化合物。本发明专利技术还公开了所述哌啶并噻吩类小分子有机化合物，或其药物组合在制备预防和/或治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途，作为STAT3抑制剂在预防和/或治疗STAT3介导的疾病中的用途。本发明专利技术还提出该哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其衍生物的制备方法。

A class of piperidine and thiophene small molecule organic compounds and their applications

The invention discloses a piperidine thiophene small molecule organic compound or its related analogues, or pharmaceutically acceptable salts, and related compounds. The invention also discloses the use of the piperidine and thiophene small molecular organic compound, or its drug combination in the preparation of drugs for prevention and / or treatment of various malignant tumor growth, metastasis and recurrence, as the use of STAT3 inhibitors in the prevention and / or treatment of STAT3 mediated diseases. The invention also provides a preparation method of the piperidine thiophene small molecule organic compound and its derivatives.

【技术实现步骤摘要】
一类哌啶并噻吩类小分子有机化合物及其应用
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种哌啶并噻吩类小分子有机化合物及应用。技术背景癌症是一类严重威胁着人类健康的恶性疾病，据统计总死亡率为23％左右且半个多世纪以来居高不下。随着环境污染、老龄化程度的加重和生活方式改变等多重因素影响，中国已经成为全球新增癌症病例第一的国家。根据《CancerStatisticsinChina,2015》统计，全国癌症发病形势严峻，发病率与死亡率均呈持续上升趋势，每年新发癌症病例约429.2万，因癌症死亡病例约281.4万。在未来几十年，中国癌症患者的数量还将持续增多。同时，化疗药物对肿瘤的治疗效果会因肿瘤细胞产生耐药性而大打折扣，导致肿瘤化疗失败，这也是肿瘤治疗领域的关键性难题。信号转导和转录激活因子(SignalTransducersandActivatorofTranscription,STATs)家族是潜在的胞质转录因子，与酪氨酸磷酸化信号通路相偶联，在细胞中起到传递胞浆信号和启动核内基因转录的双重功能，尤其是STAT3，在胚胎发育和细胞增殖分化中起到重要作用(NatureReviewsCancer2014)。在正常生理状态下，STAT3的激活是快速而短暂的，仅持续数分钟到几小时，并受到严格的调控，而在许多肿瘤组织中STAT3是持续化激活的，其中包括白血病，多发性骨髓瘤，头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌，乳腺癌，肺癌，卵巢癌和胃癌等。同时，STAT3是EGFR、Src和IL-6/JAK等多条致癌性酪氨酸信号通路的汇聚的焦点，可以被多种细胞因子、激素、生长因子等激活发生磷酸化(pSTAT3)，进而影响细胞的增殖、分化和凋亡等(NatureReviewsCancer,2004,4:97-105)。STAT3磷酸化后形成二聚体，移位到细胞核内，与STAT3依赖的基因启动子区域特异DNA反应元件结合，启动目的基因转录，在许多肿瘤中起到了致癌基因的作用。持续激活的STAT3调控多种基因的表达，包括负调控免疫应答因子(如IL-10、VEGF、TGF-β等)以及细胞增殖、凋亡、周期相关的基因(bcl-xl、cyclinD1、mcl-1、survivin、cyclinE等)，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、诱导血管生成和免疫逃逸监视(JMedChem，2012，55，6645-6668)，在肿瘤的发生、发展过程中起重要的调控作用，同时介导多种化疗药物的耐药(Cancers2014，6，1986-2011)。据报道，化疗药物通常对STAT3信号通路异常激活的肿瘤耐药细胞治疗效果差，阻断该信号通路能改善甚至逆转肿瘤细胞化疗耐药。与传统的化疗相比，联合传统化疗及STAT3抑制剂组成的新化疗方案，将使肿瘤患者治疗大大受益。因此，STAT3成为肿瘤治疗的重要潜在靶点。STAT3作为肿瘤治疗的新靶点受到越来越多的关注，如今已有大量关于STAT3抑制剂及其抗肿瘤活性的研究报道，包括核酸类抑制剂如siRNA、反义寡聚核苷酸、G-四联体寡聚脱氧核苷酸、诱饵寡核苷酸和显性负质粒等，阻断STAT3上游的细胞表面受体或酪氨酸激酶抑制剂如IL-6中和抗体、gp130中和抗体、JAK激酶抑制TG-101348、WP1066、INCB018424、S-Ruxolitinib以及EGFR激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等，调控SOCS、PIAS、SHP等STAT3内源性的调控蛋白，以及一些STAT3特异性抑制剂如抑制STAT3二聚化的Stattic和S3I-201，但是目前对STAT3抑制剂抗肿瘤作用的研究大多数还停留在体外活性初筛的水平，在动物体内进行的药理和毒理研究则较少，截止2017年底仅有4个候选化合物进入临床研究阶段，因此寻找结构新颖，高效低毒并具有良好理化性质的新型小分子STAT3抑制剂已成为目前抗肿瘤药物研发领域的热点之一。目前STAT3抑制剂的研究主要集中在抑制肿瘤细胞增殖方面，对肿瘤耐药方面的研究较少，而目前肿瘤治疗失败的一个主要原因就是肿瘤的多样耐药，因此希望能开发出一类同时具有抗肿瘤生长和逆转耐药作用的小分子STA3抑制剂。本专利技术立足于如结构式(I)所示的结构模块，创造性地设计和合成了一系列新型小分子STAT3抑制剂，深入研究后发现，此类化合物不仅在体外和体内抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长，同时也能抑制逆转多种恶性肿瘤细胞的耐药。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一类结构新颖的活性化合物以及其在制备预防和/或治疗肿瘤包括各种恶性肿瘤药物中的用途，为后续的成药性系统研究奠定坚实基础。本专利技术提出一种如式(I)所示的小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其结构式如式(I)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；m为1～3；p为0～2；且p和m之和为3；R1为CN或者COOCH2CH3；优选地，X为C＝O；m＝2，n＝1，p＝1；R1为CN；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基选自苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2为Ar上带有的单取代基或多取代基，所述取代基为氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。优选地，R2为卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基。本专利技术所述式(I)中，当m＝1，p＝2时，其结构如下式(II)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；R1为CN或者COOCH2CH3；优选地，X为C＝O；n＝1；R1为CN；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基选自苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2为Ar上带有的单取代基或多取代基，所述取代基为氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。优选地，R2为取代基为卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、氨基。本专利技术所述式(I)中，当m＝3，p＝0时，其结构如下式(III)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；R1为CN或者COOCH2CH3；优选地，X为C＝O；n＝1；R1为CN；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种哌啶并噻吩类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，由下述结构式(I)表示：

【技术特征摘要】
1.一种哌啶并噻吩类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，由下述结构式(I)表示：其中：X为C＝O、或CH2；n为1～3；m为1～3；p为0～2；且p和m的和为3；R1为CN或者COOCH2CH3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。2.根据权利要求1所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝1，p＝2时，其结构如下式(II)所示：其中：X为C＝O、CH2；n为1～3；R1为CN或者COOCH2CH3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。3.根据权利要求1所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝3，p＝0时，其结构如下式(III)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；R1为CN或者COOCH2CH3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。4.根据权利要求1所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当m＝2，p＝1时，其结构如下式(IV)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；R1为CN或者COOCH2CH3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。5.根据权利要求4所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为氰基时，其结构如下式(V)所示：其中：X为C＝O或CH2；n为1～3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。6.根据权利要求5所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当X为羰基时，其结构如下式(VI)所示：其中：n为1～3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。7.根据权利要求5所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或其相关类似物或药学上可接受的盐，其特征在于，当X为亚甲基时，其结构如下式(VII)所示：其中：n为1～3；Ar为苯环、含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基、苯并芳杂环基；所述含一个或多个O，N，S原子的五元或六元芳香基包括：噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，噁唑基，咪唑基，异恶唑基中的任意一个；所述苯并芳杂环基包括：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基中的任意一个；R2包括：氢，卤素，羟基，C1-5烷基，C1-5烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，羧基，C2-8烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，吗啉基，哌嗪基。8.一种根据权利要求1-7之任一项所述的哌啶并噻吩类小分子有机化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：N-(2-(6-((5-氯-2-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-溴-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((2-氯-5-噻唑基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-氯-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((4-溴-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-甲基-2-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((3-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((2-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((3-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-溴-2-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-(3-氟苄基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((3-溴-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-甲基-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((4-溴-2-呋喃基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-(3-溴苄基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((5-硝基-2-噻吩基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((2-溴-4-噻唑基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2,3-c]吡啶基))-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(2-(6-((2-氯-4-噻唑基)甲基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并-[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，刘明耀，周珍，肖洋炯，陈煌，易正芳，杜冰，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31