噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用，还包含该类化合物的药物组合物。所述化合物或药物组合物可用于抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)调节的疾病的用途。

Thiophene pyrimidine derivatives and their application in medicine

The invention relates to a thiophenopyrimidine derivative and its application in medicine, and also includes a pharmaceutical composition of the same kind of compound. The compound or pharmaceutical composition can be used to inhibit acetyl coenzyme A carboxylase (ACC). The invention also relates to the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions, and their use in the treatment or prevention of diseases in mammals, especially human, acetyl coenzyme A carboxylase (ACC).

【技术实现步骤摘要】
噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用
本专利技术涉及具有酶抑制活性的噻吩并嘧啶衍生物及其药物组合物，所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ACC调节的疾病的药物。
技术介绍
乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoAcarboxylase,ACC)是脂肪酸合成代谢第一步反应的限速酶，在ATP供能、Mg2+存在下，以HCO3-为羧基供体，将乙酰辅酶A羧化生成丙二酸单酰辅酶A，是生物素依赖性酶。在人类和其他哺乳动物中该酶属于组织特异性酶，存在两种亚型，ACC1和ACC2，两者在组织分布及功能上有所差别；ACC1通常在所有组织中表达，但在脂肪生成的组织(例如肝脏和脂肪组织)中表达最多，ACC2在骨骼肌和心脏中高度表达，在肝脏组织中表达较少。ACC1催化长链脂肪酸的生物合成，如果乙酰辅酶A不被羧化以形成丙二酸单酰辅酶A时，则其通过柠檬酸循环(Krebscycle)进行代谢；ACC2催化在线粒体的胞质表面产生丙二酸单酰辅酶A，且通过抑制肉碱棕榈酰基转移酶-1(carnitinepalmityltransferase,CPT-1)调节用于β-氧化的脂肪酸的量。研究表明，ACC抑制剂抑制ACC1能够减少脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2017.01.22 CN 20171005227531.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：Het为-C(＝O)NRaRb、-C(＝NR)NRaRb、-NH-C(＝NR)NRaRb、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；其中，所述3-10元杂环基和5-10元杂芳基可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、羧基和-C(＝O)NH2的取代基取代；R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6卤代烷基；R2为-OR或-NRaRb；R3和R4各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6羟基烷基或C1-6卤代烷基；L为-O-、-O-亚甲基-、-O-亚乙基-、-S-或-NH-；R5为C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基可任选地被1、2或3个R6取代；其中，R6为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氰基烷基或C1-6羟基烷基；W为含有0、1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-12元饱和或部分不饱和的稠环基、桥环基或螺环基，各W可任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRaRb、-C(＝NR)NRaRb、-NH-C(＝NR)NRaRb、-SO2R、-SO2NRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基和C1-6羟基烷基的取代基所取代；其中，R、Ra和Rb各自独立地为氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基；或Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成3-10元杂环基；所述的3-10元杂环基可任选地被选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，所述的Het为5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中，所述的5-6元杂环基和5-6元杂芳基可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、羧酸和-C(＝O)NH2的取代基取代。3.根据权利要求1所述的化合物，所述的Het为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中，所述的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基可任选地被选自氢、氘、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲基、二氟甲基、羧基和-C(＝O)NH2的取代基取代。4.根据权利要求1所述的化合物，所述的R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷基；R2为-OR或-NRaRb；其中，R、Ra和Rb各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C3-6环烷基；或Ra和Rb与和它们共同相连的N原子一起形成4-6元杂环基；所述的4-6元杂环基可任选地被选自氧代(＝O)、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷基的取代基取代；R3和R4各自独立地为氢、氘、C1-3烷基、C1-3羟基烷基或C1-3卤代烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，所述的R1为氢、氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐万军，杨新业，顾峥，李晨路，张宗远，万致富，王晓军，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44