新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途。具体地，本发明专利技术提供了式(I)的新型色酮肟衍生物，其是对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，以及，此外，提供了在口服给予的情况下的有利地高的脑渗透。本发明专利技术还涉及含有这种化合物的药物组合物，以及其应用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号和/或功能相关的病症，或可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的病症，特别是急性和慢性神经和/或精神障碍。

New chromone oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

【技术实现步骤摘要】
新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途本申请是申请日为2015年8月27日，申请号为201580045432.7，专利技术名称为“新型色酮肟衍生物以及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途”的申请的分案申请。
本专利技术提供了新型色酮肟衍生物，其是对神经兴奋性氨基酸谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，以及此外提供了在口服给予的情况下的有利地高脑暴露。这些性能使得根据本专利技术的色酮肟衍生物特别适合作为药物，例如，在急性和慢性神经和/或精神障碍的治疗或预防中。
技术介绍
已知的是，谷氨酸参与众多神经功能。重要的作用因此归因于谷氨酸能受体，特别是关于神经冲动的传导、突触可塑性、神经系统的发展、学习和记忆。谷氨酸还是主要内源性神经毒素，其负责在缺血、缺氧、癫癎发作或脑创伤以后观测到的神经元死亡。因此，明确地认为，谷氨酸受体参与神经系统和神经退化疾病的各种疾病。谷氨酸能系统包括谷氨酸受体和转运蛋白以及谷氨酸代谢的酶。已表征两种主要类型的谷氨酸能受体：亲离子受体(iGluR)和代谢型受体(mGluR)。基于它们的药理学以及随后通过分子生物学，已确定了亲离子谷氨酸受体。iGluR家族包括NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)以及红藻氨酸受体亚家族，如此命名是因为选择性地结合于亚家族成员的化学激动剂。iGluR是电压门控性离子通道(voltage-gatedionchannel)，其允许在谷氨酸结合以的情况下阳离子流入。它们直接负责动作电位的生成，它们引发在CNS中的神经可塑变化，并且负责许多疾病，包括慢性疼痛。代谢型谷氨酸受体是七次跨膜域G蛋白偶联受体(GPCR)的家族。至今，已确定8种mGluR亚型(mGluR1–mGluR8)，并且，基于序列同源性、转导机制和药理分布，分为三组(I-III)。mGluR属于GPCR超家族的第3家族，因此，它们的特征在于较大的胞外氨基末端结构域(ATD)，其中定位有谷氨酸结合位点。mGluR定位在整个神经系统(中枢和外周)中并且已经显示出在许多器官系统的稳态中发挥作用。已发现它们发挥重要作用，特别是在突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)的诱导中，在压力接受性反射(baroceptivereflex)、空间学习、运动学习、体位和运动整合的调节中，并且被认为参与急性或慢性退化疾病如帕金森病、左旋多巴诱导的运动障碍、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、癫痫或亨廷顿病、以及神经精神障碍如焦虑、抑郁、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍和精神分裂症。因此，已经清楚地证明了，谷氨酸能途径参与许多神经元损伤和伤害的病理生理学。许多神经系统紊乱，包括癫痫和慢性或急性退化过程如例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(MattsonMP.,NeuromolecularMed.,3(2),65-94,2003)，以及艾滋病诱导的痴呆、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视网膜病、卒中、缺血、缺氧、低血糖症和各种创伤性脑损伤，包括由谷氨酸的不平衡水平所引起的神经元细胞死亡。还已经表明，药物诱导的神经毒性，例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用，可以实际上通过谷氨酸受体的过度刺激所介导(StephansSEandYamamotoBK,Synapse17(3),203-9,1994)。也已观察到作用于谷氨酸的化合物对小鼠的抗抑郁和抗焦虑样效应，这表明，谷氨酸能传递牵连情感障碍的病理生理学，如重症抑郁、精神分裂症和焦虑(PaluchaAetal.,Pharmacol.Ther.115(1),116-47,2007；CryanJFetal.,Eur.J.Neurosc.17(11),2409-17,2003；ConnPJetal.,TrendsPharmacol.Sci.30(1),25-31,2009)。因此，能够调节谷氨酸能信号或功能的任何化合物可以构成有希望的用于神经系统的许多疾病的治疗化合物。此外，调节谷氨酸水平或信号的化合物对于并不直接由谷氨酸水平和/或谷氨酸受体功能障碍所介导的、但可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的疾病和/或障碍，可能具有很大的治疗价值。氨基酸L-谷氨酸(在本文中简称为谷氨酸)是在哺乳动物中枢和外周神经系统(分别为CNS和PNS)中的主要兴奋性神经递质。它参与神经系统的所有功能并在所有阶段影响神经系统发展，从神经元迁移、分化和死亡到突触的形成和消除。谷氨酸以高浓度无处不在地分布在神经系统中并参与几乎所有生理功能，如学习和记忆、运动控制、突触可塑性的发展、感官知觉、视觉、呼吸和心血管功能的调节(Meldrum,2000)。已知在谷氨酸能系统中的异常会引起对神经传递、神经能量学(neuroenergetic)、和细胞活力的神经毒性和其他有害作用。因此，已进行相当多的研究以研究在谷氨酸能系统和神经或精神疾病之间的潜在关联。谷氨酸通过两类受体进行操作(-OsborneHetal.,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000)。第一类谷氨酸受体直接偶联于在神经元的细胞膜中打开的阳离子通道。因此，它们被称为亲离子谷氨酸受体(iGluR)。iGluR分为三种亚型，其是根据它们的选择性激动剂命名：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)、和红藻氨酸(KA)。第二类谷氨酸受体由G蛋白偶联受体(GPCR)组成，其被称为代谢型谷氨酸受体(mGluR)。突触前和突触后定位这些mGluR。它们偶联于多个第二信使系统并且它们的作用是经由结合GTP的G蛋白来调节离子通道或产生第二信使的酶的活性(ConnPJandPinJP.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,37,205-37,1997)。虽然它们通常不直接涉及快速突触传递，但通过调节突触后通道和它们的受体、或谷氨酸的突触前释放或重新捕获，mGluR调节突触的效力。因此，mGluR在各种生理过程中发挥重要作用，如突触传递的长时程增强作用(LTP)和长时程抑制(LTD)、压力感受性反射的调节、空间学习、运动学习、以及体位和运动整合。迄今为止，已克隆8种mGluR并根据它们的序列同源性、药理特性和信号转导机制分为三组。组I包括mGluR1和mGluR5，组II包括mGluR2和mGluR3以及组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8(PinJPandAcherF.,Curr.DrugTargetsCNSNeurol.Disord.,1(3),297-317,2002；SchoeppDDetal.,Neuropharmacology,38(10),1431-76,1999)。根据它们与受体的相互作用的位点，mGluR配体/调节剂可以分为两个家族(见-OsborneHetal.,J.Med.Chem.43(14),2609-45,2000以供参考)。第一家族由能够与mGluR的谷氨酸结合位点相互作用的正位配体(orthostericligand)(或竞争性配体)组成，其位于受体(约560个氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以下式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
2014.08.27 EP 14182468.01.一种以下式(I)的化合物：或其药物可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在包含在式(I)中的肟基团处具有(E)-构型。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物在包含在式(I)中的肟基团处具有(Z)-构型。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，所述药物可接受的盐是盐酸盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，所述药物可接受的盐是双盐酸盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述药物可接受的盐是双盐酸一水化物盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，用作药物。8.一种药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和药物可接受的赋形剂。9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物用于制备治疗或预防与改变的谷氨酸能信号和/或功能相关的病症，或可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的病症的药物的用途。10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述与改变的谷氨酸能信号和/或功能相关的病症、或所述可以通过谷氨酸水平或信号的改变而受到影响的病症选自：痴呆、帕金森病和运动障碍、急性或慢性疼痛、精神分裂症、情绪障碍、内分泌和代谢疾病或癌症。11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述情绪障碍是焦虑性障碍，所述内分泌和代谢疾病选自糖尿病、内分泌腺病症或低血糖症。12.根据权利要求9所述的用途，其中，所述病症选自痴呆，并且进一步其中，所述痴呆选自：阿尔茨海默型(DAT)痴呆；阿尔茨海默病；皮克病；血管性痴呆；路易体病；由包括甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：德尔菲娜·沙尔万，巴蒂斯特·曼特奥，文森特·波梅尔，弗兰乔斯·孔凯，
申请(专利权)人：普雷克斯顿医疗股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH