噻吩并嘧啶二酮ACC抑制剂的固体形式及其制备方法技术

本发明专利技术提供了用作乙酰基CoA羧化酶(ACC)的抑制剂的固体形式的化合物、其组合物、其制备方法和使用它们治疗ACC‑介导的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻吩并嘧啶二酮ACC抑制剂的固体形式及其制备方法相关申请的交叉引用本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2016年3月2日提交的美国临时申请号62/302,755，和2016年3月3日提交的美国临时申请号62/303,237的优先权，其都在此引入作为参考。
技术介绍
肥胖症为庞大群体的健康危机。由每个成人所损失的质量调整生命年(quality-adjustedlife-years)测量的肥胖症的健康负担已超过吸烟，从而成为最严重的、可预防的死因。在美国，约34％的成人患有肥胖症，高达从1999年的31％和1960年至1980年的约15％。肥胖症增加所有年龄和所有种族的男性和女性因所有原因所致的死亡率。肥胖症还导致社会贬低和歧视，这显著降低生活品质。因肥胖症引起的慢性疾病使美国经济每年在体重相关的医疗帐单方面花费超过1500亿美元。此外，约一半肥胖群体和25％一般群体患有代谢综合征，即，与腹部肥胖症、高血压、血浆甘油三酯增加、HDL胆固醇降低和胰岛素抵抗相关的病症，其增加2型糖尿病(T2DM)、中风和冠状动脉性心脏病的风险。(Harwood，ExpertOpin.Ther.Targets9：267，2005)。饮食和运动即使当结合当前药物疗法使用时，也不会提供长期健康效益所需的可持续性减重。当前，在美国仅批准使用少数抗肥胖症药物，脂肪吸收抑制剂奥利司他(orlistat，)、5-HT2C拮抗剂罗卡西林(lorcaserin，)和组合疗法苯丁胺/托吡酯(phentermine/topiramate，)。令人遗憾的是，较差功效和不良胃肠副作用限制奥利司他的使用。手术可能有效，但限于具有极高身体质量指数(BMI)的患者，并且较低手术处理量使此方式的影响限于每年约20万患者。大多数在临床开发中的肥胖症药物经设计以在CNS中经中枢作用减少热量摄取(例如降食欲剂和饱腹感药剂)。然而，，FDA已采取对CNS活性剂的反对立场，归因于其不太大的功效和观察到的/潜在的副作用特征。持续并且渐增的肥胖症问题和当前缺乏治疗其的安全并且有效的药物突出强调了对用以治疗此病症和其根本原因的新药物的迫切需要。另一个持续存在的问题是缺乏对广谱真菌病原体具有活性的抗真菌药物。通常，给定的抗真菌药物对一种真菌物种具有活性，但对其他(甚至密切相关的)物种如白色念珠菌(Candidaalbicans)、克鲁斯念珠菌(Candidakrusei)和近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)缺乏活性。
技术实现思路
化合物，(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸，在本文称为化合物1，具有下式:本专利技术涉及化合物1的多种晶形，制备化合物1及其各种形式的方法，和使用这些形式的方法。化合物1还提供在本文进一步描述为“化合物1形式I”、“化合物1形式II”、“化合物1形式III”、“化合物1形式IV”、“化合物1形式V”、“化合物1形式VI”、“化合物1形式VII”、“化合物1形式VIII”和“无定形化合物1”的形式。化合物1的其它晶形在本文进一步描述。在一些实施方案中，化合物1的晶形可包括化合物1的盐、共晶、溶剂合物或水合物。在一些实施方案中，化合物1的晶形可包括化合物1的盐。在一些实施方案中，化合物1提供在本文进一步描述为“化合物1钠形式I”、“化合物1钠形式II”、“化合物1钙形式I”、“化合物1镁形式I”、“化合物1二乙醇胺形式I”和“化合物1哌嗪形式I”的形式。一些实施方案提供制备化合物1，或其盐或共晶的方法，包括:(a)将化合物G-2-a:在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:(b)将化合物G-9-a在足以形成化合物G-4-a的条件下与化合物(R)-G-1-a接触:和(c)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。一些实施方案提供制备化合物1或其盐或共晶的方法，包括:(a)将化合物(R)-G-5-a或其氧阴离子:在足以形成化合物(R)-G-6-a的条件下与磺酰化试剂接触:(b)将化合物(R)-G-6-a与溴化物盐在足以形成化合物(R)-G-1-a的条件下接触:(c)将化合物G-2-a:在足以形成化合物G-9-a的条件下与噁唑接触:(d)将化合物G-9-a与化合物(R)-G-1-a在足以形成化合物G-4-a的条件下接触:和(e)在足以形成化合物1的条件下水解化合物G-4-a。附图简述图1A描绘了化合物1的形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图1B描绘了另一化合物1的形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图2描绘了化合物1的形式I的椭球体图。图3A描绘了化合物1的形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。图3B描绘了化合物1的形式I的另一差示扫描热量(DSC)曲线。图4A描绘了化合物1的形式I的热重量分析(TGA)。图4B描绘了化合物1的形式I的另一热重量分析(TGA)。图5描绘了化合物1的形式II的X-射线粉末衍射图。图6描绘了化合物1的形式III的X-射线粉末衍射图。图7A描绘了化合物1的形式IV的X-射线粉末衍射图。图7B描绘了化合物1的形式IV的另一X-射线粉末衍射图。图8描绘了化合物1的形式IV的差示扫描热量(DSC)曲线。图9描绘了化合物1的形式IV的热重量分析(TGA)。图10描绘了化合物1的形式V的X-射线粉末衍射图。图11A描绘了化合物1的形式VI的X-射线粉末衍射图。图11B描绘了化合物1的形式VI的另一X-射线粉末衍射图。图12描绘了化合物1的形式VI的差示扫描热量(DSC)曲线。图13描绘了化合物1的形式VI的热重量分析(TGA)。图14描绘了化合物1的形式VII的X-射线粉末衍射图。图15A描绘了化合物1的形式VIII的X-射线粉末衍射图。图15B描绘了化合物1的形式VIII的另一X-射线粉末衍射图。图16描绘了化合物1的形式VIII的差示扫描热量(DSC)曲线。图17描绘了化合物1的形式VIII的热重量分析(TGA)。图18描绘了无定形化合物1的X-射线粉末衍射图。图19描绘了化合物1钠形式I的X-射线粉末衍射图。图20描绘了化合物1钠形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。图21描绘了化合物1钠形式I的热重量分析(TGA)。图22描绘了化合物1钠形式II的X-射线粉末衍射图。图23描绘了化合物1钠形式II的差示扫描热量(DSC)曲线。图24描绘了化合物1钠形式II的热重量分析(TGA)。图25描绘了化合物1钙形式I的X-射线粉末衍射图。图26描绘了化合物1钙形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。图27描绘了化合物1钙形式I的热重量分析(TGA)。图28描绘了化合物1镁形式I的X-射线粉末衍射图。图29描绘了化合物1镁形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。图30描绘了化合物1镁形式I的热重量分析(TGA)。图31描绘了化合物1二乙醇胺形式I的X-射线粉末衍射图。图32描绘了化合物1二乙醇胺形式I的差示扫描热量(DSC)曲线。图33描绘了化合物1二乙醇胺形式I的热重量分析(TGA)。图34描绘了化合物1哌嗪形式I的X-射线粉末衍射图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物1的晶形:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.02 US 62/302,755;2016.03.03 US 62/303,2371.化合物1的晶形:或其盐、共晶、水合物或溶剂合物。2.化合物1的晶形:(化合物1形式I)，其特征为包含以下峰的X-射线粉末衍射图：9.3、15.0和19.8°2θ±0.2°2θ，其使用Cu-Kα辐射在的波长通过衍射计测定。3.权利要求2的晶形，其中所述衍射图包含一个或多个位于以下的另外的峰：16.0、24.0、25.8和27.3°2θ±0.2°2θ。4.化合物1的晶形:其特征在于其在其粉末X-射线衍射图中具有一个或多个选自位于以下的峰：约9.2、约15.8、约19.6、约24.0、约25.6、约28.6和约8.7度2θ。5.权利要求2的晶形，其特征为差示扫描量热(DSC)曲线包含在约189℃至约193℃的吸热。6.权利要求2的晶形，其中所述晶形为至少约85％的形式I。7.化合物1的晶形:或其药物可接受的盐或共晶，其选自：化合物1形式II、化合物1形式III、化合物1形式IV、化合物1形式V、化合物1形式VI、化合物1形式VII、化合物1形式VIII、化合物1钠形式I、化合物1钠形式II、化合物1钙形式I、化合物1镁形式I、化合物1二乙醇胺形式I和化合物1哌嗪形式I。8.无定形化合物1:9.根据权利要求8的无定形化合物1，其中所述形式基本上无晶体化合物1。10.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-7任一项的化合物1的晶形，和药物可接受的载体、辅料或稀释剂。11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求9或10的无定形化合物1，和药物可接受的载体、辅料或稀释剂。12.治疗ACC-介导的疾病的方法，其包括向需要的患者给药权利要求1-7任一项的晶形、权利要求8或9的无定形化合物或权利要求10或11的药物组合物。13.根据权利要求12的方法，其中所述ACC-介导的疾病为非酒精性脂肪性肝疾病。14.根据权利要求13的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝疾病为非酒精性脂肪性肝炎。15.权利要求12所述的方法，其中所述ACC-介导的疾病为寻常痤疮。16.制备化合物1或其盐或共晶的方法:包括将化合物G-4-a:与酸接触。17.制备化合物G-4-a的方法:包括将化合物G-9-a:与化合物H-1接触:其中RH为卤素。18.权利要求7的方法，其中RH为溴。19.制备化合物1的方法:包括将化合物G-4-b:与氢源和钯催化剂接触。20.制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物的方法:其中Ra为任选取代的基团，所述基团选自具有0-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元环和C1-6脂族基团；R2为氢或任选取代的C1-6脂族基团；且R5为氢或卤素；包括以下步骤：c)将式rac-G-5的外消旋化合物与脂肪酶和[酰基]供体接触，从而形成式(R)-G-8的化合物:其中[酰基]为C1-C7酰基；和d)去除[酰基]基团；从而制备式(R)-G-5的对映异构体富集的化合物。21.权利要求20的方法，其中式(R)-G-5的化合物为(R)-G-5-a:22.权利要求20或21的方法，其中所述[酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：K亚历山大，小约翰C阿米迪欧，S卡林姆西兹，M捷尔，GC哈瑞玛，胡四军，JP罗森，H摩利森，K萨波润，ME史考特，V伐尔盖斯，KA伐利亚，王筱亭，杨晓伟，
申请(专利权)人：吉利德阿波罗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US