Janus激酶抑制剂、其组合物及用途制造技术

本发明专利技术公开式(00A)化合物及其盐，其中R1、R2、R3、R4和n如本文所定义，用作一或多个Janus激酶的抑制剂。本发明专利技术还公开药用组合物，其包含式(00A)化合物和可药用的载体、辅助剂或赋形剂，本发明专利技术还公开治疗患者中对Janus激酶活性的抑制有响应的疾病或病症或减轻其严重性的方法。

Janus kinase inhibitors, their compositions and uses

The present invention discloses compounds of formula (00A) and their salts in which R1, R2, R3, R4 and N are used as inhibitors of one or more Janus kinases as defined herein. The invention also discloses medicinal compositions, including 00A compounds and medicinal carriers, auxiliary agents or excipients. The invention also discloses a method for treating a patient with a response to the inhibition of Janus kinase activity in a patient or a disease or reducing its severity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Janus激酶抑制剂、其组合物及用途相关申请的交互参考本申请要求2015年11月23日提交的国际申请号PCT/CN2015/095310和2015年11月24日提交的国际申请号PCT/CN/2015/095423的权益，所述申请各自以其全部内容引入本申请中作为参考。
本专利技术涉及式(00A)的化合物，它们是Janus激酶如JAK1的抑制剂，还涉及包含这些化合物的组合物以及使用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对JAK激酶的抑制有响应的病症。
技术介绍
细胞因子通路介导广泛的生物学功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)是细胞质蛋白激酶，其与I型和II型细胞因子受体相关并调节细胞因子信号转导。与同源受体的细胞因子结合触发受体相关JAK的激活，这导致信号转导和转录激活子(STAT)蛋白的JAK介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录激活(Schindler等，2007，J.Biol.Chem.282:20059－63)。JAK1、JAK2和TYK2具有广泛的基因表达模式，而JAK3的表达限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体发挥功能，因此，多于一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK已经在多种情况下通过遗传学研究确定，并由其它实验证据证实。JAK酶的抑制的典型的治疗益处探讨于例如国际申请号WO2013/014567。最初在新型激酶筛选中鉴定出JAK1(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603－1607)。遗传和生物化学研究显示JAK1与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)和IL-2以及IL-6细胞因子受体复合物在功能和物理上相关(Kisseleva等,2002,Gene285:1－24；Levy等,2005,Nat.Rev.mol.CellBiol.3:651－662；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121－S131)。JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺陷而死于围产期(Kisseleva等,2002,Gene285:1－24；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121－S131)。源于JAK1敲除小鼠的组织的表征证实了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的关键作用。靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(妥珠单抗(Tocilizumab))被欧洲委员会批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273－274)。CD4T细胞通过在肺内产生TH2细胞因子(包括IL-4、IL-9和IL-13)在哮喘发病机理中起重要作用(Cohn等,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。L-4和IL-13诱导粘液产生增加、嗜酸性粒细胞向肺的募集和IgE产生增加(Kasaian等,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147－155)。IL-9导致肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7):865－875)。当分别与共同γ链或IL-13Rα1链结合时，IL-4Rα链活化JAK1并与IL-4或IL-13结合(Pernis等,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279－1283)。共同γ链也可以与IL-9Rα结合以结合IL-9，IL-9Rα也能够激活JAK1(Demoulin等,1996，mol.CellBiol.16(9):4710－4716)。尽管共同γ链能够激活JAK3，但已经显示JAK1优于JAK3，不管JAK3是否具有活性，JAK1的抑制足以通过共同γ链而使得信号传导失活(Haan等,2011,Chem.Biol.18(3):314－323)。通过阻断JAK/STAT信号传导通路抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可以缓解临床前肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等,2001,J.Exp.Med.193(9):1087－1096；Kudlacz等,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154－161)。生物化学和遗传学研究揭示了JAK2与单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的关联(Kisseleva等,2002,Gene285:1－24；Levy等,2005,Nat.Rev.mol.CellBiol.3:651－662；O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121－S131)。与此一致，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121－S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如JAK2V617F)与人类中的骨髓增殖性疾病相关。JAK3仅与γ-共同细胞因子受体链相关联，γ-共同细胞因子受体链存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖是非常关键的，JAK3中的突变导致严重的综合性免疫缺陷(SCID)(O’Shea等,2002,Cell,109(suppl.):S121－S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3介导的通路已经被靶向用于免疫抑制适应症(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686－2692；Changelian等,2003,Science302:875－878)。TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物有关((Kisseleva等,2002,Gene285:1－24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695－697)。与此一致，源于TYK2缺陷型人类的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导中有缺陷。靶向IL-12和IL-23细胞因子的共享p40亚基的完全人单克隆抗体(乌司奴单抗(Ustekinumab))最近被欧洲委员会批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病(Krueger等,2007,N.Engl.J.Med.356:580－92；Reich等,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355－356)。另外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体经过了用于治疗克罗恩氏病的临床试验(Mannon等,2004,N.Engl.J.Med.351:2069－79)。国际专利申请公开号WO2011/003065讨论了据报道可用作一种或多种Janus激酶抑制剂的某些吡唑并嘧啶化合物。其中提供了显示抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶的某些特定化合物的数据。目前仍然需要其它的作为Janus激酶抑制剂的化合物。例如，需要具有有用效力的化合物，其作为一或多种Janus激酶(例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(00A)化合物或其盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.23 CN PCT/CN2015/095310;2015.11.24 CN PCT/1.式(00A)化合物或其盐：其中：R1为H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3烷基)CN、–(C0-C3烷基)ORa、–(C0-C3烷基)Ra、–(C0-C3烷基)SRa、–(C0-C3烷基)NRaRb、–(C0-C3烷基)OCF3、–(C0-C3烷基)CF3、–(C0-C3烷基)NO2、–(C0-C3烷基)C(O)Ra、–(C0-C3烷基)C(O)ORa、–(C0-C3烷基)C(O)NRaRb、–(C0-C3烷基)NRaC(O)Rb、–(C0-C3烷基)S(O)1-2Ra、–(C0-C3烷基)NRaS(O)1-2Rb、–(C0-C3烷基)S(O)1-2NRaRb、–(C0-C3烷基)(5－6元杂芳基)或–(C0-C3烷基)苯基，其中R1任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、–CF3、–(C0-C3烷基)ORc和–(C0-C3烷基)NRcRd；Ra独立为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3－10元杂环基、5－6元杂芳基、–C(O)Rc、–C(O)ORc、–C(O)NRcRd、–NRcC(O)Rd、–S(O)1-2Rc、–NRcS(O)1-2Rd或-S(O)1-2NRcRd，其中Ra的任何C3-C6环烷基、3－10元杂环基和5－6元杂芳基任选被一或多个基团Re所取代；Rb独立为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素和氧代；或者Rc和Rd独立选自下列基团：氢、3－6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基，其中Rc和Rd的任何3－6元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C3烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素和氧代；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、-CF3和C1-C3烷基；每个Re独立选自下列基团：氧代、ORf、NRfRg、卤素、3－10元杂环基、C3-C6环烷基和C1-C6烷基，其中Re的任何C3-C6环烷基和C1-C6烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：ORf、NRfRg、卤素、3－10元杂环基、氧代和氰基，其中Re的任何3－10元杂环基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、氰基、–CF3、NRhRk、3－6元杂环基和C1-C3烷基，所述烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、ORf和NRhRk；Rf和Rg各自独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、3－6元杂环基和C3-C6环烷基，其中Rf和Rg的任何C1-C6烷基、3－6元杂环基和C3-C6环烷基任选被一或多个Rm取代；每个Rm独立选自下列基团：卤素、氰基、氧代、C3-C6环烷基、3－6元杂环基、羟基和NRhRk，其中Rm的任何C3-C6环烷基和3－6元杂环基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氧代、氰基和C1-C3烷基；Rh和Rk各自独立选自下列基团：氢和C1-C6烷基，该烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、3－6元杂环基和氧代；或Rh和Rk与它们所连接的原子一起形成3－6元杂环基，该杂环基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、氰基、氧代、–CF3和C1-C3烷基，该烷基任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素和氧代；R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3－6元杂环基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基、(3－6元杂环基)C1-C6烷基、-C(O)(C3-C6环烷基)或–C(O)(3－6元杂环基)，其中R2任选被一或多个卤素所取代；n为0、1或2；R3为H或NH2；R4为H或CH3；并且R5为H或NH2。2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为H、C1-C6烷基、–(C0-C3烷基)Ra、–(C0-C3烷基)NRaRb、–(C0-C3烷基)C(O)Ra或–(C0-C3烷基)C(O)ORa。3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为H。4.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、–(C0-C3烷基)CN、–(C0-C3烷基)ORa、–(C0-C3烷基)Ra、–(C0-C3烷基)SRa、–(C0-C3烷基)NRaRb、–(C0-C3烷基)OCF3、–(C0-C3烷基)CF3、–(C0-C3烷基)NO2、–(C0-C3烷基)C(O)Ra、–(C0-C3烷基)C(O)ORa、–(C0-C3烷基)C(O)NRaRb、–(C0-C3烷基)NRaC(O)Rb、–(C0-C3烷基)S(O)1-2Ra、–(C0-C3烷基)NRaS(O)1-2Rb、–(C0-C3烷基)S(O)1-2NRaRb、–(C0-C3烷基)(5－6元杂芳基)或–(C0-C3烷基)苯基，其中R1任选被一或多个独立选自下列的基团所取代：卤素、C1-C3烷基、氧代、–CF3、–(C0-C3烷基)ORc和–(C0-C3烷基)NRcRd。5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为C1-C6烷基。6.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为–(C0-C3烷基)Ra。7.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为–(C0-C3烷基)NRaRb。8.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为–(C0-C3烷基)C(O)Ra。9.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为–(C0-C3烷基)C(O)ORa。10.权利要求1的化合物或其盐，其中R1选自下列基团：H、甲基、11.权利要求1－10中任一项的化合物或其盐，其中R2为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3－6元杂环基。12.权利要求1－10中任一项的化合物或其盐，其中R2为甲基、乙基、异丙基、环丙基或氧杂环丁基。13.权利要求1－12中任一项的化合物或其盐，其中n为1。14.权利要求1－12中任一项的化合物或其盐，其中n为2。15.权利要求1的化合物或其盐，其为式(00B)...

【专利技术属性】
技术研发人员：YX·成，P·吉伯恩斯，T·凯勒，W·李，R·蒙顿卡，P·源，M·E·扎克，L·张，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH