一种多取代吡咯化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多取代吡咯化合物的制备方法，该制备方法为：炔烯胺化合物在一价金催化下发生环化反应，经过柱层析或重结晶分离，得到全取代吡咯化合物。所制得吡咯化合物可在适当条件下脱除取代基，得到四取代吡咯化合物。本发明专利技术利用链状的炔烯胺化合物经环化反应制得全取代或者四取代的吡咯化合物。本发明专利技术的制备方法具有操作简单、步骤简便、反应高效、原料廉价易得、可放大中试等优点。

A preparation method of multi substituted pyrrole compounds

The invention discloses a preparation method of multi substituted pyrrole compound. The preparation method is that the alkyne amine compound is cyclization under the catalysis of one valence gold, and the total substituted pyrrole compounds are obtained by column chromatography or recrystallization. The substituted pyrrole can be removed from the pyrrole compound under suitable conditions and the four substituted pyrrole compound can be obtained. The invention makes use of cyclization of chain alkyne amine compounds to produce completely substituted or four substituted pyrrole compounds. The preparation method of the invention has the advantages of simple operation, simple steps, high reaction efficiency, low cost and easy availability of raw materials, and can be enlarged for pilot test.

【技术实现步骤摘要】
一种多取代吡咯化合物的制备方法
本专利技术涉及吡咯化合物的合成领域，具体涉及一种多取代吡咯化合物的制备方法。
技术介绍
吡咯及其衍生物广泛应用于有机合成工业，是重要的医药、农药、香料等精细化工品的原料或关键中间体。含有吡咯结构单元的化合物广泛存在于自然界中，由于其特殊的结构显示出重要的生物活性，许多天然产物或药物分子中均含有吡咯单元[1]。(文献1：(a)Paris,D.；Cottin,M.；Demonchaux,P.；Augert,G.；Dupassieux,P.；Lenoir,P.；Peck,M.J.；Jasserand,D.J.Med.Chem.1995,38,669；(b)Fernandez,L.S.；Buchanan,M.S.；Caroll,A.R.；Feng,Y.J.；Quinn,R.J.；Avery,V.M.Org.Lett.2009,11,329；(c)Tanaka,M.；Ubukata,M.；Matsuo,T.；Yasue,K.；Matsumoto,K.；Kajimoto,Y.；Ogo,T.；Inaba,T.Org.Lett.2007,9,3331；(d)Wilson,R.M.；Thalji,R.K.；Bergman,R.G.；Ellman,J.A.Org.Lett.2006,8,1745；(e)Schrader,T.O.；Johnson,B.R.；Lopez,L.；Kasem,M.；Gharbaoui,T.；Sengupta,D.；Buzard,D.；Basmadjian,C.；Jones,R.M.Org.Lett.2012,14,6306.)。目前，已经发展了许多多取代吡咯的合成方法，包括缩合、有机小分子催化或金属催化的方法[2]。(文献2:(a)Knorr,L.Ber,1884,17,1635.(b)Barton,D.H.R.；Kervagoret,J.；Zard,S.Z.Tetrahedron,1990,46,7587.(c)Klappa,J.J.；Rich,A.E.；McNeill,K.Org.Lett.,2002,4,435.(d)Freifeld,I.,Shojaei,H.；Langer,P.,J.Org.Chem.2006,71,4965.(e)Gabriele,B.；Salerno,G.；Fazio,A.J.Org.Chem.2003,68,7853.(f)Kamijo,S.；Kanazawa,C.；Yamamoto,Y.J.Am.Chem.Soc.2005,127,9260.(g)Ranu,B.C.；Dey,S.S.TetrahedronLett,2003,44,2865.(i)Tang,M.；Sun,R.-W.；LiH.；Yu,X.–H.；WangW.,J.Org.Chem.2017,82,8419；(j)Tan,B.；Shi,Z.-G.；Chua,P.-J.,Li,Y.-X.；Zhong,G.-F.,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,758)。通过缩合的方法合成吡咯通常面临着化学选择性不好，条件较为剧烈等问题[3]。(文献3:(a)Knorr,L.Ber,1884,17,1635.(b)Barton,D.H.R.；Kervagoret,J.；Zard,S.Z.Tetrahedron,1990,46,7587.(c)Binder,J.T.；Kirsch,S.F.Org.Lett,2006,8,2151.(d)Tan,B.；Shi,Z.-G.；Chua,P.-J.,Li,Y.-X.；Zhong,G.-F.,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,758.)通过金属催化的串联反应在构建环状化合物具有独到的优势。目前，有许多关于金催化环化制备多取代吡咯的方法已经被报道[4]。(文献4:(a)Zheng,Z.-T.；M.Touve；J.Barnes；N.Reich；Zhang,L.-M.,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,346.(b)WanTengTeo；WeidongRao；MingJooKoh；PhilipWaiHongChan,J.Org.Chem.2013,78,7508；(c)S.Miaskiewicz；J.M.Weibel；P.Pale；A.Blanc,Org.Lett.2016,18,844.)本专利技术通过一价金催化的方法，在温和的条件下可以得到多取代的吡咯化合物，具有广泛的底物适应范围，产率较高，原料易得等优点。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种多取代吡咯化合物的合成制备方法。该方法是炔烯胺化合物1在金(I)催化剂条件下生成全取代的吡咯化合物2，全取代的吡咯化合物2在还原剂条件下可生成四取代的吡咯化合物3。本专利技术从取代的烯炔胺化合物出发，经过金催化的环化反应，以良好的产率获得一系列多取代吡咯化合物。本专利技术制备步骤简单，操作简便，具有很高的原子经济性和步骤经济性。本专利技术的目的通过如下技术方案实现。一种多取代吡咯化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)合成全取代吡咯化合物2：在惰性气体保护下，将化合物1溶入有机溶剂中,然后加入一价金配合物催化剂LAuX，反应完成后过滤再减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的全取代吡咯化合物2；当合成R6为醛基的全取代吡咯化合物2时，则需要在加入一价金配合物催化剂LAuX时加入氧化剂；(2)合成四取代吡咯化合物3：在惰性气体保护下，将全取代吡咯化合物2溶入有机溶剂中,然后加入还原剂，反应完成后过滤，减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的四取代吡咯化合物3；合成路线如下所示：优选的，所述有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇和乙酸中的一种或二种以上的混合溶剂；化合物1在有机溶剂中的浓度为0.05-2mol/L。优选的，所述一价金配合物催化剂LAuX中，配体L包括但不局限于三苯基磷(PPh3)、三环己基磷(Cy3PPh3)、2-(二叔丁基)二苯基磷(tBuPhos)、氮杂卡宾(IPr、SIPr、IMes、SIMes)，配合物阴离子包括但不局限于三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、双三氟甲磺酰亚胺离子、六氟锑酸根离子和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根离子，即X＝OTf、BF4、NTf2、SbF6、BArF4；所述一价金配合物催化剂的用量为化合物1用量的1–20mol％。优选的，所述氧化剂为2,3,5,6-四氯对苯醌(DCQ)或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)，氧化剂用量为化合物1用量的200-1000mol％。优选的，所述还原剂为兰尼镍、四氢铝锂和镁粉，还原剂用量为化合物2用量的1000-2000mol％。优选的，步骤(1)所述反应的温度为20℃-100℃。优选的，步骤(2)所述反应的温度为50℃-110℃。优选的，所述R1为烷基、链烯基、苄基或取代苄基，取代苄基上的取代基为烷基、卤素、烷氧基、硝基中的一种或二种以上，取代基的个数为1-5个；R2为烷基、芳基或苄基，取代芳基上的取代基为烷基、卤素、烷氧基、硝基中的一种或二种以上，取代基的个数为1-5个；R3为氢或烷基；R4为烷基、芳基或杂芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代吡咯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)合成全取代吡咯化合物2：在惰性气体保护下，将化合物1溶入有机溶剂中,然后加入一价金配合物催化剂LAuX，反应完成后过滤再减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的全取代吡咯化合物2；当合成R6为醛基的全取代吡咯化合物2时，则需要在加入一价金配合物催化剂LAuX时加入氧化剂；(2)合成四取代吡咯化合物3：在惰性气体保护下，将全取代吡咯化合物2溶入有机溶剂中,然后加入还原剂，反应完成后过滤，减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的四取代吡咯化合物3；合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种多取代吡咯化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)合成全取代吡咯化合物2：在惰性气体保护下，将化合物1溶入有机溶剂中,然后加入一价金配合物催化剂LAuX，反应完成后过滤再减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的全取代吡咯化合物2；当合成R6为醛基的全取代吡咯化合物2时，则需要在加入一价金配合物催化剂LAuX时加入氧化剂；(2)合成四取代吡咯化合物3：在惰性气体保护下，将全取代吡咯化合物2溶入有机溶剂中,然后加入还原剂，反应完成后过滤，减压除去溶剂，通过柱层析或重结晶得到对应的四取代吡咯化合物3；合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇和乙酸中的一种或二种以上的混合溶剂；化合物1在有机溶剂中的浓度为0.05-2mol/L。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一价金配合物催化剂LAuX中，配体L为三苯基磷、三环己基磷、2-(二叔丁基)二苯基磷、氮杂卡宾IPr、SIPr、IMes、SIMes中的一种；配合物阴离子为三氟甲磺酸根离子、四氟硼酸根离子、双三氟甲磺酰亚胺离子、六氟锑酸根离子和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根离子中的一种，即X＝OTf、BF4、NTf2、SbF6或BArF4；所述一价金配合物催化剂的用量为化合物1用量的1–20mol％。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为2,3,5,6-四氯对苯醌或2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，氧化剂用量为化合物1用量的200-1000mol％。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为兰尼镍、四氢铝锂和镁粉，还原剂用量为化合物2用量的1000-2000mol％。6.根据权利要求1所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝诗发，吴烽，王永东，黄志鹏，陈莲芬，
申请(专利权)人：华南理工大学，广州自远生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44