作为MNK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及由式I表示的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中：R1选自H和CO‑NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、烷基、环烷基和单环或双环的杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代，并且所述杂环烷基任选地被一个或多个选自R10和R12的基团取代；或R8和R9连同它们所连接的氮连接在一起，以形成任选地包含一个或多个其他杂原子的杂环烷基，并且R8和R9任选地被一个或多个选自R10和(CH2)mR12的基团取代；R2选自H和烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代；R3选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们各自可以任选地被卤素、OH或烷氧基取代；Z1、Z2、Z3和Z4均为C；R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、烷基、CN、NO2、OH、烷氧基、NHCO‑烷基、卤素和卤代烷基；或Z1、Z3和Z4均为C，Z2为N，R5不存在，并且R4、R6和R7如上文所定义；或Z2、Z3和Z4均为C，Z1为N，R4不存在，并且R5、R6和R7如上文所定义；各R10和R11独立地为烷基；各R12独立地选自CO2R10、COOH、OH、烷氧基、卤代烷基、NH2、NHR10、NR10R11、杂芳基和杂环烷基；R13为H或卤素。本发明专利技术的其他方面涉及所述化合物在治疗以下疾病中的药物组合物和治疗用途：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适宜的细胞免疫应答、不适宜的细胞炎症应答或神经变性病症，优选tau蛋白病，甚至更优选阿尔茨海默病。

Pyrropyrimidine compounds as MNK inhibitors

The present invention relates to compounds expressed by type I, or their medicinal salts or esters, in which R1 is selected from H and CO NR8R9, in which R8 and R9 are independently selected from H, alkyl, naphthenic and single ring or double ring heterocyclic alkyl groups, in which the alkyl is selectively replaced by one or more R12 groups, and the heterocyclic alkyl is chosen. The substitutions of one or more groups selected from R10 and R12; or R8 and R9 together with their connected nitrogen to form heterocyclic alkyl groups that selectively contain one or more other heteroatoms, and R8 and R9 selectively replaced by one or more groups selected from R10 and (CH2) mR12; R2 from H and alkyl, of which alkyl is described. Selected land is replaced by one or more R12 groups; R3 is selected from alkyl, naphthenic and heterocyclic alkyl groups, each can be selectively replaced by halogens, OH or alkoxy; Z1, Z2, Z3 and Z4 are C; R4, R5, R6 and R7 are independently selected from each other, alkyl, alkyl, alkoxy, alkoxy, halogen and halogenated alkyl; or Z3 and Z4 are C, Z2 is N, R5 does not exist, and R4, R6 and R7 as defined above; or Z2, Z3, and Z4 are all defined. Aryl and heterocyclic alkyl alkyl; R13 H or halogen. Other aspects of the invention relate to the pharmaceutical compositions and therapeutic uses of the compounds in the treatment of the following diseases: uncontrolled cell growth, proliferation and / or survival, unsuitable cellular immune responses, unsuitable cellular inflammatory responses or neurodegenerative diseases, optimization of tau protein disease, and even more preferred Alzheimer's disease. .

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MNK抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
本专利技术涉及稠合吡咯并嘧啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNKs)。该化合物在多种病症的治疗中具有潜在的医疗应用，所述病症包括增生性病症和神经变性疾病，如阿尔茨海默病。
技术介绍
本专利技术涉及抑制MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNKs)的酶活性的化学化合物。MNK蛋白由两个基因MKNK1和MKNK2编码，这两个基因产生MNK1和MNK2。这两种蛋白都有由选择性剪接产生的两种亚型。较短的亚型被称为MNK1b/2b，其缺少导致低基础活性的MAP激酶结合结构域(Buxade等，FrontBiosci2008，5359-5373)。Mnk1a通过ERK和p38来激活，但不是JNK结合，而MNK2a似乎只被ERK激活。MNK1和MNK2的催化结构域非常相似。然而，这些结构域与其他激酶非常不同，因为这些结构域在ATP结合位点显示DFD基序而不是典型的DFG基序，这表明确认存在改变的活化环(Jauch等，EMBOJ2006，4020-4032)。MNK1/2普遍用磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白相关剪接因子(PSF)和Sprouty2(hSPRY2)来表达(Buxade等，FrontBiosci2008，5359-5373)。MNKs通过eIF4E的磷酸化而与癌症相关联。eIF4E是在癌症中扩增并且单独地由MNKs磷酸化的致癌基因(Konicek等，CellCycle2008，2466-2471)。eIF4E过表达诱导动物模型中的肿瘤形成。在许多实体瘤和淋巴结转移中已经观察到eIF4E磷酸化的增加，该增加与预后不良有关。eIF4E是帽依赖性翻译中的限速因子，在该翻译过程中，eIF4F将核糖体直接导向游离mRNA的帽结构或作为eIF4F预起始复合物的一部分。几乎所有的蛋白质都需要eIF4E进行翻译。eIF4E的磷酸化导致细胞存活、血管生成和癌症转移中涉及的mRNA的优选翻译，这些mRNA例如为细胞周期蛋白D1、Myc、Mc1-1、Bc1-2和VEGF的mRNA。由于5′UTR是长而复杂的，因此，这些mRNA通常翻译效率较低。eIF4的磷酸化不影响总体翻译速率，但已经表明有助于多核糖体形成，这促进了更有效的翻译。许多MNK1/MNK2抑制剂是本领域已知的。例如，US8,754,079和US8,853,193(均以BoehringerIngelheimInternationalGMBH的名义)公开了能够抑制MNK1和/或MNK2的噻吩并嘧啶化合物。同样地，WO2014/135480(BayerPharmaAktiengesellschaft)公开了由吲唑基或2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑基基团取代的噻唑并嘧啶。WO2014/118226(BayerPharmaAktiengesellschaft)公开了能够抑制MNK1和/或MNK2的取代的吡唑基并嘧啶基氨基-吲唑。本专利技术旨在提供能够干扰MNK的活性及其途径的替代化合物。此类化合物在多种病症的治疗中具有潜在的医疗应用，这些病症包括增生性病症和神经变性疾病。专利技术概述本专利技术的第一个方面涉及一种式(I)的化合物，或其可药用的盐或酯，其中R1选自：H；CO-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、烷基、环烷基和单环或双环的杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代，并且所述杂环烷基任选地被一个或多个选自R10和R12的基团取代；或R8和R9连同它们所连接的氮连接在一起，以形成任选地包含一个或多个其他杂原子的杂环烷基，并且任选地被一个或多个选自R10和(CH2)mR12的基团取代；R2选自H和烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代；R3选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个选自卤素、OH或烷氧基的基团取代；Z1、Z2、Z3和Z4均为C；R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、烷基、CN、NO2、OH、烷氧基、NHCO-烷基、卤素和卤代烷基；或Z1、Z3和Z4均为C，Z2为N，R5不存在，并且R4、R6和R7如上文所定义；或Z2、Z3和Z4均为C，Z1为N，R4不存在，并且R5、R6和R7如上文所定义；各R10和R11独立地为烷基；各R12独立地选自CO2R10、COOH、OH、烷氧基、卤代烷基、NH2、NHR10、NR10R11、杂芳基和杂环烷基；其中所述杂环烷基任选地进一步被一个或多个R10基团取代；R13为H或卤素。有利地，本专利技术要求保护的化合物能够抑制MNK1和/或MNK2。此外，在一个实施方案中，当与本领域已知的化合物比较时，本专利技术要求保护的化合物有利地显示出与其他激酶相比，对MNK1和/或MNK2更高的选择性。本专利技术的第二个方面涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上所述的化合物，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的第三个方面涉及一种用于医疗的如上所述的化合物。本专利技术的第四个方面涉及一种用于治疗增生性病症的如上所述的化合物。本专利技术的第五个方面涉及一种用于治疗诸如阿尔茨海默病之类的神经变性疾病的如上所述的化合物。本专利技术的第六个方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防增生性病症或神经变性疾病的药物中的用途。本专利技术的第七个方面涉及如上所述的化合物在制备用于预防或治疗病症的药物中的用途，所述病症由任意的异常的激酶活性引发、与任意的异常的激酶活性有关或伴随有任意的异常的激酶活性，其中所述激酶优选为MNK。本专利技术的第八个方面涉及一种治疗处于病态的哺乳动物的方法，该病态通过抑制激酶(优选为MNK)而减轻，其中所述方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的化合物。本专利技术的第九个方面涉及如上所述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他能够抑制激酶(优选为MNK)的候选化合物。专利技术详述本专利技术涉及稠合吡咯并嘧啶化合物，其能够抑制一种或多种激酶，尤其是MNK。“烷基”在本文中定义为直链或支链的烷基，优选C1-20烷基，更优选C1-12烷基，甚至更优选C1-10烷基或C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。“环烷基”在本文中定义为单环烷基环，优选C3-7-环烷基，更优选C3-6-环烷基。优选的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或稠合的双环体系，如降莰烷。“卤素”在本文中定义为氯、氟、溴或者碘。如本文所用，术语“芳基”是指C6-12芳香族基团，其可以是苯并缩合的，例如苯基或者萘基。“杂芳基”在本文中定义为包含一个或多个(可以相同或者不同)杂原子(例如氧、氮或硫)的单环或双环C2-12芳香环。合适的杂芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等；或者吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。“杂环烷基”是指包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物，或其可药用的盐或酯，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.20 GB 1520499.31.一种由式(I)表示的化合物，或其可药用的盐或酯，其中：R1选自：H；CO-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、烷基、环烷基和单环或双环的杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代，并且所述杂环烷基任选地被一个或多个选自R10和R12的基团取代；或R8和R9连同它们所连接的氮连接在一起，以形成任选地包含一个或多个其他杂原子的杂环烷基，并且R8和R9任选地被一个或多个选自R10和(CH2)mR12的基团取代；R2选自H和烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R12基团取代；R3选自烷基、环烷基和杂环烷基，它们各自可以任选地被一个或多个选自卤素、OH或烷氧基的基团取代；Z1、Z2、Z3和Z4均为C；R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、烷基、CN、NO2、OH、烷氧基、NHCO-烷基、卤素和卤代烷基；或Z1、Z3和Z4均为C，Z2为N，R5不存在，并且R4、R6和R7如上文所定义；或Z2、Z3和Z4均为C，Z1为N，R4不存在，并且R5、R6和R7如上文所定义；各R10和R11独立地为烷基；各R12独立地选自CO2R10、COOH、OH、烷氧基、卤代烷基、NH2、NHR10、NR10R11、杂芳基和杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地进一步被一个或多个R10基团取代；R13为H或卤素。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：Z1、Z2、Z3和Z4均为C；并且R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、烷基、烷氧基和卤素。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：Z1、Z2、Z3和Z4均为C；R4、R5、R6和R7均为H；或R4、R6和R7均为H，并且R5为卤素。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均为C，R4、R6和R7均为H，并且R5为氟。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3选自烷基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，它们各自可以任选地被一个或多个选自氟、OH和甲氧基的基团取代。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为烷基，更优选为异丙基。7.根据前述权利要求的化合物，其中R1为H。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1为CO-NR8R9，并且R8和R9中的一者为H且另一者为任选地被一个或多个选自NR10R11和杂环烷基的基团取代的烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个R10基团取代。9.根据前述权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔恩·詹姆斯·温特霍尔特，爱德华·贾尔斯·麦基弗，史蒂芬·里维斯，乔安妮·奥萨波尼，
申请(专利权)人：生命弧度公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB