用于治疗癌症的噁唑衍生物制造技术

本发明专利技术的第一个方面涉及一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，·B为任选地被一个或多个R10基团取代的饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团；*X选自SO2、CO2、CO、CONR

Oxazole derivatives for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的噁唑衍生物
本专利技术涉及取代的噁唑衍生物，其能够抑制PAICS。该化合物可用于治疗多种病症，包括诸如癌症之类的增生性病症。
技术介绍
PAICS(磷酸核糖基氨基咪唑羧化酶、磷酸核糖基氨基咪唑琥珀酰胺合成酶)是一种46KD的双功能酶，其催化嘌呤的从头途径的第6步骤和第7步骤(参见图1)。PAICS以ATP依赖性反应将5-氨基咪唑核糖核苷酸(AIR)转化为4-羧基-5-氨基咪唑核糖核苷酸(CAIR)，然后以羧化反应最终生成4-(N-琥珀酰甲酰胺基)-5-氨基咪唑核糖核苷酸(SAICAR)(参见图2)。该反应系列由磷酸核糖焦磷酸(PRPP)供给全部生成的肌醇单磷酸(IMP)，IMP为形成用于AMP和GMP产生的底物的核苷酸。由于快速分裂的癌细胞与非转化细胞相比具有高的生物合成需求，因而对叶酸、嘧啶和嘌呤生物合成途径的抑制已被证明是用于癌症化疗的有吸引力的药物靶标。最近的文献强调PAICS是一种新兴的癌症治疗靶标。PAICS被鉴定为抗凋亡致癌基因，随着PAICSshRNA蛋白敲低(knock-down)可减少体外实验中黑素瘤细胞系的增殖。此外，在异种移植模型中PAICS敲低细胞的皮下注射显著降低了肿瘤生长速率(Eiβmann等人，PLoSOne，2013年5月22日；8(5)：e64873)。在肺癌中PAICS表达显著上调，而且表达水平与患者群体的预后相关；提高的PAICS表达与更具侵袭性的肿瘤相关联。使用肺癌PAICS敲低细胞进行的异种移植模型在数周后实现了肿瘤体积和重量的显著降低(Goswami等人，Oncotarget，2015年9月15日；6(27)：23445-61)。PAICS过度表达还与多种其他肿瘤类型有关。进一步的研究表明，PAICS也可为前列腺癌预后不良的有用的生物标志物，相对于良性前列腺增生样品，发现前列腺癌和严重去势抗性形式中PAICS的表达提高(Barfeld等人，Oncotarget，2015年5月20日；6(14)；12587-602)。近期兴起将PAICS作为癌症治疗的潜在靶标，研究表明PAICS基因过表达是与三阴性乳腺癌(TNBC)患者的预后不良密切相关的九基因表达指标的一部分。在体外和体内实验中，这些基因中的任一者的实验性敲低对癌细胞生长和转移具有显著的抑制作用。具体而言，当将乳腺癌细胞原位注射到小鼠的乳腺脂肪垫中时，PAICS表达的shRNA抑制强烈地减少了原发性肿瘤生长。当静脉注射至免疫受损的小鼠中时，高度转移性人乳腺癌细胞中PAICS表达的下调消除了这些细胞形成肺转移的能力。值得注意的是，在乳腺癌患者中，这种高度预测性基因表达指标与目前在临床中使用的基因表达指标(或)具有类似的预测能力。本专利技术旨在提供PAICS的小分子抑制剂。在一个优选的方面，本专利技术旨在提供针对SAICAR合成酶结构域的PAICS的小分子抑制剂。此类小分子抑制剂在治疗诸如癌症之类的增生性病症中具有潜在的治疗应用。
技术实现思路
本专利技术的第一个方面涉及一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中：B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个R10基团取代并任选地包含一个或多个CO基团；X选自SO2、CO2、CO、CONR11、NR11CO和(CR12R13)p；各R1独立地选自卤素、OR14、SR14和R14；R2选自H和烷基；R3选自烷基、环烷基和杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自NR24R25和R26的取代基取代；或者R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成饱和的杂环基团，该杂环基团任选地包含一个或多个额外的选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个R27基团取代；各R4和R5独立地选自H、烷基、(CH2)sOR15和(CH2)tNR16R17；或者R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；或者R8和R9中的一者与R4和R5中的一者连接以形成环状基团；R10选自烷基、OH、卤素、烷氧基、CO2-烷基、COOH、CO-烷基和CN；R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为H或烷基；R14、R26和R27各自独立地为烷基；m、q和r各自独立地为0、1或2，使得m+q+r的总和为2、3或4；n为选自1、2、3和4的整数；p为选自0、1和2的整数；并且s、t、u、v、w和x各自独立地为0、1、2、3或4。本专利技术的第二个方面涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上所述的化合物以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的第三个方面涉及一种用于医药的如上所述的化合物。本专利技术的第四个方面涉及一种用于治疗增生性病症的如上所述的化合物。本专利技术的第五个方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预防增生性病症的药物中的用途。本专利技术的第六个方面涉及一种治疗有此需要的受试者的增生性病症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。本专利技术的第七个方面涉及一种治疗处于疾病状态的受试者的方法，所述疾病状态通过抑制PAICS而缓解，其中该方法包括对受试者施用治疗有效量的如上所述的化合物。本专利技术的第八个方面涉及如上所述的化合物在检测方面的用途，所述检测用于鉴定其他能够抑制PAICS的候选化合物。本专利技术的第九个方面涉及一种组合，其包含如上所述的化合物和第二治疗剂。本专利技术的第十个方面涉及一种制备如本文所述的化合物的方法。具体实施方式本专利技术涉及取代的噁唑衍生物，其能够抑制PAICS。“烷基”在本文中被定义为直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。优选地，烷基为C1-12烷基，更优选C1-6烷基，甚至更优选C1-4烷基。“环烷基”在本文中被定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或稠合双环系统，如降冰片烷。优选地，环烷基为C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基。“卤素”在本文中被定义为氯、氟、溴或碘。本专利技术的化合物包含基团B，B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团。如本文所用，术语“杂环基团”在本文中被定义为包含一个或多个诸如氧、氮或硫之类的杂原子(其可以相同或不同)的环状脂肪族基团，环中任选地插入一个或多个-(CO)-基团。优选地，杂环基团为C3至C7杂环烷基，更优选C3至C6杂环烷基。可选择地，杂环烷基为C4至C7杂环烷基，更优选C4至C6杂环烷基。优选地，杂环基团B是饱和的。然而，在某些实施方案中，杂环基团可包含一个或多个双键，使其部分不饱和。优选地，杂环基团B为单环饱和杂环基团。特别优选的单环饱和杂环基团包括但不限于哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。更优选地，杂环基团B选自哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和吡咯烷基。更优选地，杂环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.29 GB 1622362.01.一种式(I)的化合物，或者其可药用的盐或酯，其中：B为饱和或部分不饱和的单环或双环的杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个R10基团取代并任选地包含一个或多个CO基团；X选自SO2、CO2、CO、CONR11、NR11CO和(CR12R13)p；各R1独立地选自卤素、OR14、SR14和R14；R2选自H和烷基；R3选自H、烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述H、烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个选自NR24R25和R26的取代基取代；或者R2和R3连同它们所连接的氮连接在一起，以形成饱和的杂环基团，该杂环基团任选地包含一个或多个额外的选自O、N和S的杂原子并任选地被一个或多个R27基团取代；各R4和R5独立地选自H、烷基、(CH2)sOR15和(CH2)tNR16R17；或者R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；各R6和R7独立地选自H、烷基、(CH2)uOR18和(CH2)vNR19R20；或者R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；各R8和R9独立地选自H、烷基、(CH2)wOR21和(CH2)xNR22R23；或者R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；或者R8和R9中的一者与R4和R5中的一者连接以形成环状基团；R10选自烷基、OH、卤素、烷氧基、CO2-烷基、COOH、CO-烷基和CN；R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25各自独立地为H或烷基；R14、R26和R27各自独立地为烷基；m、q和r各自独立地为0、1或2，使得m+q+r的总和为2、3或4；n为选自1、2、3和4的整数；p为选自0、1和2的整数；并且s、t、u、v、w和x各自独立地为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中B为任选地被一个或多个R10基团取代的单环5元或6元饱和或部分不饱和的杂环基团。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：各R4和R5独立地选自H和烷基；或者R4和R5中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；各R6和R7独立地选自H和烷基；或者R6和R7中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团；并且各R8和R9独立地选自H和烷基；或者R8和R9中的一者为H或烷基，而另一者与R3连接以形成饱和的杂环基团。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(Ib)或者其可药用的盐或酯，其中Y和Z均为N，或者Y和Z中的一者为N，而另一者为CH；并且R1-9、X、m、q和r如权利要求1中所定义。5.根据权利要求4所述的化合物，其中Y和Z均为N。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1选自Br、I、Cl、OMe、SMe和Me，优选Br、Cl和SMe。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：西蒙·奥萨波尼，乔纳森·拉奇，
申请(专利权)人：生命弧度公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB