本发明专利技术涉及一类新型迈克尔受体类病毒71（EV71）3C蛋白酶抑制剂，其结构通式（M）中的各变量在说明书中定义，这些化合物有效地抑制或阻断了肠病毒71的复制。本发明专利技术涉及含有结构通式（M）的化合物、其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物以及前药在制备治疗手足口病毒感染疾病抗病毒药物的发现和应用。本发明专利技术还涉及制备结构通式（M）化合物的中间体和合成方法。
Preparation and Application of a Novel Michael Receptor Enterovirus 71 Inhibitor
【技术实现步骤摘要】
新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途
本专利技术是关于治疗肠病毒71（EV71）感染的通式（M）化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法和用于这些合成中的化合物。具体地，本专利技术提供一类新型迈克尔受体类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗EV71感染的方法。
技术介绍
手足口病（Hand-Foot-Mouthdisease,HFMD）是一种由肠道病毒引起的常见传染性疾病，在过去的十几年内，全球大部分国家和地区先后有手足口病的疫情爆发，造成了上千例的婴幼儿死亡病例，给患儿家庭带来了巨大的经济和精神损害。并且近年来随着人员流动、病毒变异等多种因素的影响在中国，日本，马来西亚和新加坡等西太平洋呈现逐年上升的趋势。该疾病主要通过粪-口途径和呼吸道进行传播，传染性强、极易导致流行或爆发。手足口病多发于5岁以下的儿童，大多数患者症状轻微，其临床症状以发热和手、足、口腔等部位的皮疹等为主，少数患者伴随有严重的中枢神经系统并发症引起脑炎、肺水肿、弛缓性麻痹、心肌炎等症状，病情进展快，容易引发死亡。目前已有超过100种血清型肠道病毒被确认，引发手足口病的肠道病毒有20多种，肠道病毒71型以及柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10型，B组的2、5型均为手足口病较常见的病毒，其中最常见的是肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A16型（CoxA16）。病毒学和流行病学的研究证实，人肠道病毒71型（Enterovirus71,EV71）是近引发手足口病的主要病原体，同时还能引起无菌性脑膜炎(asepticmeningitis)、脑干脑炎(brainstemencephalitis)和脊髓灰质炎样的麻痹(poliomyelitislikeparalysis)等多种与神经系统相关的严重并发症。EV71近年来已经引起多次流行，研究发现EV71的基因型在流行中不断变化，某些位点的基因突变引起EV71的致病性的改变，因此EV71的防治面临着相当大的压力。我国在手足口病预防方面已取得了重要进展，2015年，中国食品药品监督管理局批准了两种肠病毒71型灭活疫苗生产上市。但是目前并没有有效的临床使用的抗病毒治疗药物。EV71于1969年Schmit等人首次从患有中枢神经系统疾病的患者粪便中分离得到，1974年确认其与手足口病的发生有关。EV71属于小RNA病毒科肠病毒属，病毒颗粒为典型的正二十面体结构。其基因组序列为一条约由7400个核苷酸组成的单股正链RNA，包含开放阅读区(open-readingframe,ORF)和非编码区两部分。在开放阅读区两侧分别为5’和3’两个非编码区。开放阅读区翻译表达出一个2193个氨基酸构成的前体多聚蛋白(polyprotein)，在受感染的细胞内，该多聚蛋白进而被病毒自身的蛋白酶水解成为P1、P2、P3三个前体蛋白。经过细胞和病毒的蛋白酶进一步的剪切，Pl前体蛋白被加工成四个病毒的衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，负责病毒颗粒的装配和稳定；P2前体蛋白则进一步成熟为非结构蛋白（non-structuralprotein,nsp）2A(特异性蛋白酶)、2B和2C；P3前体蛋白则用以形成非结构蛋白3A、3B（VPg，5’末端结合蛋白)、3C(特异性蛋白酶)和3D(RNA-dependentRNApolymerase,RdRp)。在七个非结构蛋白中，3C蛋白酶是EV71病毒复制过程的关键蛋白，除去VP1与2A位置以及3C与3D位置的裂解是由2A蛋白催化完成外，多聚蛋白其它裂解过程主要通过3C蛋白酶或其前体蛋白3CD催化完成。此外还可扰乱病毒多项正常生理活动，譬如通过分解CstF-64因子来干扰宿主细胞RNA的聚腺苷酸化过程等等。由于其在病毒复制过程中的重要作用，因而一旦这个蛋白的功能丧失，则病毒进一步的转录和复制将无法正常继续进行。因此可被特异性识别的选择性小分子抑制3C蛋白酶的作用是治疗EV71病毒感染的有效手段，3C蛋白酶成为治疗手足口病的重要药物靶点。分别于2011年和2013年报道的3C蛋白酶的晶体结构3OSY和4GHQ显示EV713C蛋白酶具有和其它小核糖核酸病毒3C蛋白酶相似的糜蛋白折叠结构。定点突变实验证明其活性中心是Cys147，His40，Glu71组成的催化三联体。2013年报道的EV713C蛋白酶与rupintrivir的共晶结构为3C蛋白酶抑制剂的设计研究提供了重要的信息。2015年本课题组成功解析得到EV713C蛋白酶和氰醇类抑制剂(1R,2S,2’S,5S)-9的共晶结构，为进一步优化提供了基础。令人遗憾的是，由于体外血浆及肝微粒体中的不稳定性，以及氰醇基团存在的潜在毒性问题限制了此类抑制剂的进一步发展。本专利技术基于EV713C蛋白酶的晶体结构特征，通过结合活性区域的结合位点，设计一系列新型迈尔尔受体类的3C蛋白酶抑制剂。本专利技术的第一个优点是其提供的迈克尔受体类抑制剂，可有效抑制EV713C蛋白酶并且在细胞培养中显示了非常好的抑制EV71病毒的活性。本专利技术的第二个优点是提供的迈克尔受体类抑制剂，由于形成共价抑制的特征，延长了抑制剂的作用时间，同时可逆的内在属性，避免了体内的非特异性反应。本专利技术的第三个优点，本专利技术的第三个优点是可以用于制备治疗半胱氨酸蛋白酶诱发疾病药物，如手足口病、普通感冒、小儿麻痹症等。本专利技术的目标是发现一类抗肠病毒71型高效的小分子化合物，并提供用于所述蛋白酶抑制剂化合物合成的中间体和这些合成的合成方法。
技术实现思路
本专利技术针对EV71病毒3C蛋白酶抑制剂的现有技术的不足，提供一种含通式（M）类EV71病毒3C蛋白酶抑制剂,本专利技术另一个目的是要提供所描述蛋白酶抑制剂化合物中间体的合成和用于这些合成的合成方法。本专利技术涉及通式（M）的迈克尔受体类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71（EV71）感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分（无论其是否与其他治疗手足口病的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药）而用于抑制EV71病毒的3C蛋白酶，或者预防/治疗一项或多项EV71病毒感染症状。更具体的说，本专利技术涉及通通式（M）化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71（EV71）感染疾病药物的应用：（M）R1表示:-H，C1-12烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，C3-8环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，-O-烷基，-O-环烷基，-O-杂烷基，-O-杂环烷基，-O-杂环基，-O-链烯基，-O-环烯基，-O-杂烯基，-O-杂环烯基，-O-链炔基，-O-环炔基，-O-杂炔基，-O-环杂炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-杂芳基，-O-杂芳烷基，-S-烷基，-S-环烷基，-S-杂烷基，-S-杂环烷基，-S-杂环基，-S-链烯基，-S-环烯基，-S-杂烯基，-S-杂环烯基，-S-链炔基，-S-环炔基，-S-杂炔基，-S-环杂炔基，-S-芳基，-S-芳烷基，-S-杂芳基，-S-杂芳烷基，-N-烷基，-N-环烷基，-N-杂烷基，-N-杂环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种新型的肠病毒71（EV71）3C蛋白酶抑制剂，具有结构通式M的化合物或其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物或其前药：
【技术特征摘要】
1.一种新型的肠病毒71（EV71）3C蛋白酶抑制剂，具有结构通式M的化合物或其各种光学异构体、药物活性的代谢物、可药用盐、溶剂化物或其前药：（M）R1表示:-H，C1-12烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，C3-8环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，-O-烷基，-O-环烷基，-O-杂烷基，-O-杂环烷基，-O-杂环基，-O-链烯基，-O-环烯基，-O-杂烯基，-O-杂环烯基，-O-链炔基，-O-环炔基，-O-杂炔基，-O-环杂炔基，-O-芳基，-O-芳烷基，-O-杂芳基，-O-杂芳烷基，-S-烷基，-S-环烷基，-S-杂烷基，-S-杂环烷基，-S-杂环基，-S-链烯基，-S-环烯基，-S-杂烯基，-S-杂环烯基，-S-链炔基，-S-环炔基，-S-杂炔基，-S-环杂炔基，-S-芳基，-S-芳烷基，-S-杂芳基，-S-杂芳烷基，-N-烷基，-N-环烷基，-N-杂烷基，-N-杂环烷基，-N-杂环基，-N-链烯基，-N-环烯基，-N-杂烯基，-N-杂环烯基，-N-链炔基，-N-环炔基，-N-杂炔基，-N-环杂炔基，-N-芳基，-N-芳烷基，-N-杂芳基，-N-杂芳烷基；或任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，-OH，-SH，-NO2，-CN，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，-CF3；R2表示:烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，杂环基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，芳基C1-8烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。以上所述芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1,2或3个选自N,O,S的杂原子的五元或六元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1,2，3或4个选自N,O,S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环，其中芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选可被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，-OH，-SH，-NO2，-CN，苯基，卤C1-8烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员：尚鲁庆，马玉莹，何帅，尚成友，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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