烷氧基苯并五元（六元）杂环胺类化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术属药物化学领域，涉及式I所示的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途，其中所述R1，R2，R3与发明专利技术内容中的详细描述一致。该类化合物能选择性抑制鞘磷脂合酶2活性，可用于治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病。本发明专利技术进一步包括所述的化合物、其药学上可接受的盐、或以其为有效活性成分的药物组合物在制备预防和治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病药物中的应用，所述由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病包括动脉粥样硬化、II型糖尿病、脂肪肝和肥胖及其代谢综合症以及包括肠炎等炎症性疾病。

Alkoxybenzoquinary (hexacyclic) heterocyclic amines and their pharmaceutical applications

【技术实现步骤摘要】
烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
本专利技术属药物化学领域，涉及烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途，具体涉及烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物或其药学上可接受的盐及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途以及在制备预防或治疗动脉粥样硬化、II型糖尿病、脂肪肝和肥胖及其代谢综合症以及包括肠炎等炎症性疾病的药物中的用途。
技术介绍
据报道，在我国，心脑血管病发病率与死亡率近年显著增加至除肿瘤外总死因的第2位，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。研究显示，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是许多心脑血管疾病的主要病理基础之一，因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。研究还显示，动脉粥样硬化表现为大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，从而导致血栓形成、供血障碍等；虽然其分子病理尚未完全阐明，但业内公认在已知的诸多因素中血脂异常是动脉粥样硬化形成的最重要的诱导因素，并且粥瘤和动脉硬化的形成与脂质成分的异常表达密切相关。通常，血脂异常是指脂肪代谢或转运异常导致血浆中脂质高于正常，血液粘稠度增高，其主要表现为低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋白(verylow-densitylipoprotein,VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)水平下降。因此，降低LDL和(或)升高HDL可以起到调节血脂的作用，并且调血脂药亦成为临床上用于抗动脉粥样硬化的主要药物。临床上常用的调血脂药主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等。其中，他汀类药物通过抑制胆固醇生物合成过程中的关键酶-3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCo-A还原酶)，降低血浆中LDL胆固醇的水平，能减少冠心病的发病率(Linsel-NitschkeP,TallAR.Nat.Rev.Drug.Discov,2005,4,193-206)。然而，有研究表明使用普伐他汀(pravastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)强化治疗冠心患者后，LDL胆固醇水平虽有不同程度降低，但仍然存在心血管病的高发病率(CannonCP,BraunwaldE,eta1.NEnglJMed,2004,350:l495-l504)，因此，通过单独降低LDL胆固醇水平带来的治疗效果存在一定的限度；还有研究显示他汀类药物存在着横纹肌溶解等严重的不良反应。随着研究的深入，有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标如：鞘磷脂合酶抑制剂、PPAR激动剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激活剂和磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂等；尤其是鞘磷脂(sphingomyelin,SM)及其代谢酶在引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演着重要的角色。研究表明，鞘磷脂能通过多种途径诱发动脉粥样硬化：(1)抑制甘油三酯(TG)的脂解(ParkTS,PanekRL,etal.Atherosclerosis.2006,189(2):264-72.)；(2)延缓致AS的脂蛋白残粒的清除(SchlittA,HojjatiMR,etal.JLipidRes.2005,46(2):196-200.)；(3)影响HDL介导的胆固醇逆向转运，造成胆固醇清除障碍(SanoO,KobayashiA,etal.JLipidRes.2007,48(11):2377-84；MarmillotP,PatelS,etal.Metabolism.2007,56(2):251-9.)；(4)神经酰胺及SM合成或分解的相关产物是细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，影响着动脉粥样硬化斑块的生长与稳定(Park,T.-S.；Panek,R.L.；etal.Circulation.2004,110,3465-3471.)。(5)富含SM的LDL具有很强的凝聚和黏附，导致巨噬细胞更易于在动脉壁滞留聚集而形成泡沫细胞从而促进AS(FanY,ShiS,etal.ArteriosclerThrombVascBiol,2010,30:2114-20.)。流行病学调查也显示，人类SM水平与动脉粥样硬化(AS)存在独立的相关性，血浆SM浓度是动脉粥样硬化的独立危险因子，在评价动脉粥样硬化发展过程中具有指标性的意义(Jiang,X.-C.；Paultre,F.；etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000,20,2614-2618；ZhiqiangLi；MariaJ.Basterr；etal.BiochimicaetBiophysicaActa.2005,1735,130–134.)；动物实验研究已经显示对SM从头生物合成的抑制确实能有效降低apoE-KO小鼠的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量，从而阻止AS病变的发展(Park,T.-S.；Panek,R.L.；etal.Circulation.2004,110,3465-3471.)；因此，业内认为降低血浆中鞘磷脂水平或抑制SM的合成可达到减缓或阻止动脉粥样硬化发生发展的目的。此外，研究人员发现鞘磷脂合酶(Sphingomyelinsynthase,SMS)可调节神经酰胺(ceramide)与卵磷脂(PC)合成SM，是鞘磷脂从头合成途径最后一步的关键酶。鞘磷脂合酶主要有三个亚型，鞘磷脂合酶1(SMS1)、鞘磷脂合酶2(SMS2)和鞘磷脂合酶相关蛋白(SMSr)。在体内主要是SMS1和SMS2对相关功能进行调节，其中SMS1主要分布在高尔基体内并负责了60％-80％的SM合成，而SMS2主要分布在细胞膜上同时负责20％-40％的体内SM合成(TafesseFG,etal.JBiolChem.2007；282(24):1753-1747)。而SMSr无酶催化功能。Yano等研究人员发现，对小鼠进行SMS1敲除使线粒体的功能出现失调，从而提高活性氧化物，导致胰岛素分泌功能的受损(M.Yano,K.,etal.JBiolChem.2011；286(5):3992-4002)，同时氧化应激也会严重损害白色脂肪组织(WAT)(M.Yano,etal.PLoSOne.2013；8(4):e61380)；而且SMS1的敲除会影响到生殖等(WittmannA,etal.PLoSOne.2016；11(10):e0164298)。彻底敲除SMS1则会造成听力下降(LuMH,etal.JPhysiol.2012；590:4029–4044)等不良反应。因此SMS1可能不是一个十分理想的药物作用靶点。但是，SMS2的敲除不同于SMS1敲除，不但没有发现有严重的生理受损现象而且还能有利于如动脉粥样硬化的预防，胰岛素抵抗的改善等(LiZ,ZhangH,etal.Mol.Cell.Biol.2011,31(20):4205-4218)。进一步的研究发现，SMS直接调控SM水平，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现象，也是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一(Xian-chengJiang；FurcyPaultre；etal.Arterioscler.Th本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)结构的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.式(I)结构的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物或其药学上可接受的盐；式中，X选自O,N,S,C中的任意一个或两个；Y选自O,N,S,C中的任意一个或两个；其中，X,Y的组合得到以下结构：其中R4为甲基或者氢，乙基；R1选自苯环、杂环或者酰基；其中，杂环结构为：酰基结构为：R2选自氢，甲基，乙基，丙基中的任意一个；R3选自烷氧基，苯环亚甲基和杂环亚甲基，其中包括苄氧，吡啶亚甲基，1-8个碳的烷烃或者1-8个碳的烷烃氨；R3结构为：R选自o-F，m-F，p-F，o-Cl，m-Cl，p-Cl，o-Me，m-Me，p-Me，o-CF3，m-CF3，p-CF3，o-OCF3，m-OCF3，p-OCF3，o-OMe，m-OMe，p-OMe，o-CN，m-CN，p-CN，o-Et或者苯基中的任意一个或两个取代基；m为0-5。2.按权利要求1所述的式(I)结构的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物结构为：3.按权利要求1或2所述的式(I)结构的烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶德泳，莫明广，杨金童，周璐，楚勇，费金钰，齐翔宇，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31