杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂制造技术

公开了一类杂环受限三环化合物的芳基磺酰胺衍生物。化合物为下类：这些化合物通过调节PP2A来诱导FOXO1转录因子移位至核，并因此表现出抗增殖作用。其在治疗多种病症中是有用的，包括作为癌症治疗中的一种疗法，或与其他药物联合使用，以在发展出抗性时恢复对化疗的敏感性。

Heterocyclic restricted tricyclic sulfonamide as an anticancer agent

Aryl sulfonamide derivatives of a class of heterocyclic restricted tricyclic compounds are disclosed. Compounds are classified as follows: These compounds induce FOXO1 transcription factor translocation to the nucleus by regulating PP2A, and therefore exhibit antiproliferative effects. It is useful in the treatment of a variety of diseases, including a therapy in cancer treatment, or combined with other drugs to restore sensitivity to chemotherapy in the development of resistance.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环受限三环磺酰胺作为抗癌试剂相关申请的交叉引用本申请要求于2015年9月9日提交的美国临时申请62/216,172的优先权，其全部公开内容通过引用的方式纳入本文。
本专利技术涉及使用含有杂环受限的三环磺酰胺的PP2A的三环化学调节剂以治疗疾病(disease)如癌症、神经变性疾病和其他病症(disorder)的用途。
技术介绍
FOXO(叉头(Forkhead)转录因子，O型)蛋白质为一组涉及多种生理学、代谢和发育通路控制的转录因子。它们在多种信号通路(包括胰岛素和生长因子信号)中为下游效应物；它们还通过氧化应激和营养剥夺来调节。受FOXO活性影响的细胞过程包括细胞周期控制、分化、增殖和凋亡。FOXO介导的过程的调节异常已牵连多个病理学，尤其是包括肿瘤发生、炎症、糖尿病和神经退化状况。FOXO转录因子的活性部分通过它们的亚细胞定位来控制，特别是它们与来自胞液的核定位以及它们随后的转录活化。四种指定为FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6的FOXO蛋白质存在于人细胞中，它们的活性通过多种机理控制，包括稳定性(蛋白水解裂解)、亚细胞定位和转录活化。该家族前三个成员的活性通过胞液-核移位来控制。FOXO1调节在细胞周期和凋亡中起到关键作用的多个基因的表达。FOXO的中枢调节机理为通过激酶和磷酸酶催化的可逆的磷酸化。FOXO1的磷酸化与14-3-3结合和胞液定位关联，而去磷酸化的FOXO1易位至核并且在转录上为活性的。蛋白质磷酸酶2A为四种主要的丝氨酸苏氨酸磷酸酶之一，并且涉及细胞生长和分化的负控制。蛋白质磷酸酶2A全酶为由结构亚单位A、催化亚单位C和调节亚单位B组成的异源三聚蛋白质。PP2A异源三聚蛋白质磷酸酶为普遍存在的和保存的磷酸酶，具有宽的底物特异性和不同的细胞功能。PP2A的靶标为各种信号级联的蛋白质，例如Raf、MEK和AKT。PP2A与FOXO1直接相互作用，并且使FOXO1去磷酸化。通过调节前凋亡蛋白质BIM的水平，抑制PP2A磷酸酶拯救FOXO1-介导的细胞死亡。此外，PP2A直接调节FOXO3a亚细胞定位和转录活化。不希望束缚于任何具体的理论，可能经由PP2A的活化，通过对FOXO转录因子起作用，本文描述的化合物促进凋亡。Myc蛋白质(c-myc、Mycn和Myc1)靶向对于癌症发展至关重要的增殖和凋亡途径，并且其在许多人类癌症中过表达和失调。通过蛋白质降解控制Myc丰度已引起了相当大的关注，并且许多激酶对Ser-62的磷酸化已被证实可以使蛋白质稳定。PP2A负责Ser-62的去磷酸化，为蛋白质的泛素化和降解做准备(prime)，因此PP2A用作Myc的负调节因子。前列腺癌为美国男人癌症死亡的第二大起因，在肺癌之后。根据美国癌症协会，36个男人中约1人死于前列腺癌。雄性激素(尤其是睾酮)促进前列腺癌的发展。通过降低睾酮的量和活性，减慢发展的前列腺癌的生长。称为雄激素切除术的内分泌治疗为用于转移性前列腺癌的第一治疗线路。用于转移性前列腺癌的雄激素剥夺治疗在大多数患者中导致肿瘤退化和症状改善。然而，尽管阉割水平的血清睾酮，转移性前列腺癌仍不可避免地发展。对于具有阉割-抗性前列腺癌(CRPC)的患者，已批准若干新的疗法；然而，没有能治愈的，并且肿瘤最终发展抗性。为了对抗CRPC，需要新的方法和新的疗法。乳腺癌可影响男人和女人。乳腺癌为在皮肤癌之后在女人中最流行的癌症，预期每8个女人中约1人会在某些时期发展侵袭性乳腺癌。乳腺癌的一个子集(subset)表达雄激素受体(AR)，其已涉及作为该子集的治疗靶标。发现约10-20％的乳腺癌(每10人中多于1人)为三重阴性。"三重阴性乳腺癌"指不含雌激素受体、黄体酮受体或人表皮生长因子受体2(HER2)的乳腺癌。这意味着癌症的生长不受激素雌激素和黄体酮的支持，也不因存在太多的HER2受体而受到支持。因此，三重阴性乳腺癌对激素治疗(例如他莫昔芬(tamoxifen)或芳香酶抑制剂)或靶向HER2受体的疗法例如赫赛汀(化学名：曲妥单抗)无应答。虽然这些肿瘤通常可治疗，化疗不是靶标，并且应答持续时间短。对于医生和研究者，强烈感兴趣的是找到可治疗乳腺癌的新药。本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且在癌症治疗中可用作单一疗法。此外，它们可与其它药物联合使用，以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。
技术实现思路
现已发现一类杂环受限的三环芳基磺酰胺衍生物，通过调节PP2A，其诱导FOXO1转录因子易位至核。本文描述的化合物呈现抗增殖效果，并且可用于治疗多种病症，包括在癌症治疗中作为单一疗法，或与其它药物联合使用以恢复对已发展抗性的化疗的敏感度。在第一方面中，本专利技术涉及式(I)的化合物：其中：D选自直接键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(＝O)NRD-和–N(RD)C(＝O)-；RD选自氢和(C1-C6)烷基；T为苯环或五元或六元杂芳环；U为苯环或五元或六元杂芳环；X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；N为零、1或2；R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；Y选自氢或羟基；V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；Z1和Z2在每种情况下独立地选自由氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2所组成的组中；并且R6为(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.09 US 62/216,1721.式I的化合物：其中：D选自直接键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-C(＝O)NRD-和–N(RD)C(＝O)-；RD选自氢和(C1-C6)烷基；T为苯环或五元或六元杂芳环；U为苯环或五元或六元杂芳环；X1、X2、X3和X4在每种情况下独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2；R1和R2在每种情况下独立地选自由氢和(C1-C6)烷基所组成的组中；Q选自–O-、S(O)n-和–NR-；N为零、1或2；R选自氢，任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基；–SO2R3；–SO2N(R3R4)；-C(＝O)R5；-C(＝O)OR5；或-C(＝O)N(R3R4)；其中(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基上的所述取代基选自由羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷氧基所组成的组中；R3和R4在每种情况下独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基和芳基烷基，其中，所述芳基或芳基烷基上的芳基任选被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)烷氧基；R5选自氢、任选取代的(C1-C4)烷基或任选取代的芳基，其中，所述任选取代基选自由(C1-C3)烷基、OR1、NH2、NHMe、N(Me)2和杂环所组成的组中；Y选自氢或羟基；V选自苯基、六元杂芳环、呋喃和噻吩；Z1和Z2在每种情况下独立地选自由氢、卤素、硝基、氰基、叠氮、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)卤代烷硫基、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)OR6、–OR1、–C(O)R1、–OC(O)R1、–C(O)NR1R2、–C(O)OR1、–SR1、–SO2R1和–SO2NR1R2所组成的组中；并且R6为(C1-C8)烃。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为直接键。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为–O-。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为-OCH2-。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为-C(＝O)NRD-。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，D为–N(RD)C(＝O)-。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，T和U各自独立地选自由苯环和吡啶所组成的组中。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，Y为羟基。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，Q为–O-。10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，Q为–NR-。11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R选自氢；任选被OR1、(C3-C7)环...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥尔迈尔，N·扎瓦尔，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，
类型：发明
国别省市：美国,US