本发明专利技术涉及一种替米沙坦关键中间体2‑正丙基‑4‑甲基‑6‑羧基苯并咪唑即化合物(Ⅰ)的精制方法，该方法为化合物(Ⅰ)的粗品在无机碱存在下，加入醇类和烷类有机溶剂，在一定温度下搅拌，加入酸性水溶液，调节pH，抽滤，对滤饼进行减压真空干燥，得到高纯化合物(Ⅰ)。与现有方法相比，本发明专利技术所述方法精制效果好，精制目标产物收率和纯度高，从而保证了成品替米沙坦的质量；精制过程用到的溶剂普通，有利于回收，极大的简化了工业化操作，使其适合工业化大生产。
A refining method for the key intermediates of telmisartan
The invention relates to a refining method of a key intermediate of telmisartan (2), n-methylbenzene 6 carboxyl benzimidazole (I), a compound (I), which is the crude product of compound (I) in the presence of inorganic alkali, adding alcohols and alkane organic solvents, stirring at a certain temperature, adding acidic aqueous solution, regulating pH, and pumping. Vacuum cake drying was applied to obtain high purity compounds (I). Compared with the existing methods, the method described in the present invention has good refining effect, high yield and purity of the refined target product, thus ensuring the quality of the finished telmisartan, the solvent used in the refining process is common, is beneficial to the recovery, greatly simplifies the industrial operation and makes it suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦关键中间体的精制方法
本专利技术属化工和化学医药领域，具体涉及一种替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑精制的方法。
技术介绍
替米沙坦由德国BoehringerIngelheim公司开发，是治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。因其降压作用显著、耐受性好，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。于1999年2月首次在美国上市，商品名为Micardis(美卡素)，随后在德国、英国等许多国家上市。替米沙坦化学名为4′-[(1,4′-二甲基-2′-丙基[2,6′-双-1H-苯并咪唑]-1′-甲基][1,1′-联苯基]-2-羧酸，其结构式如下：目前，有关替米沙坦的合成路线有多种，其中本专利技术所述关键中间体涉及到的路线为化合物(Ⅵ)3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯经环合水解一步制备了化合物(Ⅰ)2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》中公开了以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料，与正丁酰氯在氯苯下进行酰基化生成3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲酸甲酯，然后与发烟硝酸/硫酸进行混酸硝化，经加氢还原，在醋酸介质中加热环合、氢氧化钠水解得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑。经过多次实验发现，按照此方法合成，得不到纯的化合物(Ⅰ)，同时生成一个式(Ⅲ)杂质，化学名称为：3-甲基-4-丁脒苯甲酸，难以精制，影响产品替米沙坦产品的质量，式(Ⅲ)杂质结构式经确认如下：2010年HanseImami申请的专利(WO2010149360)报道了以廉价的邻甲基苯胺为起始原料，通过正丁酰氯酰基化、HBr/H2O2体系溴化、钯催化引入氰基、NaNO3/H2SO4混酸硝化、铁粉/冰醋酸体系还原关环、浓盐酸水解反应合成化合物(Ⅰ)。该路线起始原料邻甲基苯胺价格便宜、路线较短，但该方法有缺点，导入氰基需要使用到亚铁氰化钾剧毒品，且溶剂DMF回收困难，后处理繁琐。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中存在的缺点，提供一种替米沙坦关键中间体2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑的精制方法，来将式(Ⅲ)杂质去掉。具体的技术方案如下：将化合物(Ⅰ)粗品在无机碱存在下，加入醇类和烷类有机溶剂，在温度10～80℃下搅拌，加入酸性水溶液进行pH调节，然后将化合物(Ⅰ)粗品溶液抽滤，对滤饼进行减压真空干燥，得到高纯度化合物(Ⅰ)。本专利技术所述的化合物(Ⅰ)粗品可采用现有技术，如按照上述陶福芳等在《替米沙坦合成工艺的的优化研究》一文中公开的化合物(Ⅰ)粗品的合成路线，即：化合物(Ⅵ)经环合水解一步制备了化合物(Ⅰ)，但是未经处理的化合物(Ⅰ)粗品中含有10-15wt％的杂质化合物(Ⅲ)。合成路线如下：所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，一水合氢氧化锂，碳酸钠或质量百分数18％氨水；优选为质量百分数为50％氢氧化钠水溶液和质量百分数为18％氨水。所述的醇类有机溶剂为甲醇或乙醇；烷类溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选有机溶剂组合为乙醇/二氯甲烷体系。所述的有机溶剂体积用量为化合物(Ⅰ)质量(mL/g)的3～20倍。所述的有机溶剂体积用量优选为化合物(Ⅰ)质量(mL/g)的5～10倍。所述的反应温度为10～80℃，优选温度为30～70℃。所述的酸性水溶液为盐酸水溶液或冰乙酸水溶液，优选质量百分数为18％的盐酸水溶液和质量百分数为75％的冰乙酸水溶液。所述的pH范围为1～8，优选pH范围为6～7。本专利技术所述精制化合物(Ⅰ)的操作过程大致如下：向化合物(Ⅰ)粗品加入醇类和烷类有机溶剂，待搅拌溶解后加入无机碱，升温反应，控制温度在30～70℃，缓慢滴加酸性溶液，pH调节6～7，抽滤得滤饼，对滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体，即为高纯度化合物(Ⅰ)。与现有技术相比，本专利技术具有的优点：精制效果好，精制目标产物收率和纯度高，从而保证了成品替米沙坦的质量；精制过程用到的溶剂普通，有利于回收，极大的简化了工业化操作，使其适合工业化大生产。具体实施方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于下面的实施例，对本专利技术所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本专利技术保护范围。实施例1将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入甲醇60mL,搅拌加速溶解，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.3.g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为98.0％，收率86.5％。实施例2将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入乙醇60mL，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.5g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为98.2％，收率87.4％。实施例3将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入甲醇60mL和二氯甲烷20mL，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.6g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为99.3％，收率88.2％。实施例4将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入乙醇60mL和二氯甲烷20mL，搅拌，将3.7g氢氧化钠配制成质量百分数为50％的氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体18.1g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为99.9％，收率90.2％。实施例5将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入乙醇60mL和二氯甲烷20mL，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为18％的盐酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.9g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为99.6％，收率89.3％。实施例6将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至250mL四口反应瓶中，并加入乙醇60mL和二氯甲烷20mL，搅拌，将质量百分数为18％氨水缓慢滴加至反应瓶中，待体系溶清后，升温至60℃，缓慢滴加质量百分数为75％冰乙酸水溶液，调节pH6～7，待大量白色固体析出后，体系降温至30℃，搅拌1～2h，抽滤，滤饼50℃减压真空干燥8h，得白色固体17.5g，即为高纯度化合物(Ⅰ)，纯度为17.5％，收率87.2％。实施例7将化合物(Ⅰ)粗品20.0g加入至25本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种替米沙坦关键中间体化合物(Ⅰ)的精制方法，其特征在于化合物(Ⅰ)的粗品
【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦关键中间体化合物(Ⅰ)的精制方法，其特征在于化合物(Ⅰ)的粗品在无机碱存在下，加入醇类和烷类有机溶剂，于温度10～80℃下搅拌反应，加入酸性水溶液，调节pH，抽滤，对滤饼进行减压真空干燥，得到高纯度化合物(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，一水合氢氧化锂，碳酸钠或氨水；优选氢氧化钠和氨水。3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于无机碱选自50wt％氢氧化钠和10wt％氨水。4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的醇类有机溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴四清，王红喜，蒋海松，姜春保，杨健，李维思，
申请(专利权)人：江苏中邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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