一种匹多莫德的合成方法技术

本发明专利技术是一种匹多莫德的合成方法，该方法采用了羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑4‑羧酸酯或L‑噻唑烷‑4‑羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德。本发明专利技术通过采用酶做催化剂，完全避开了迄今为止的噁唑酮消旋体产生机理，反应机理完全脱离原始的传统的合成、活化原则和机理，不仅彻底解决消旋问题、大大降低反应物料投料比，还大幅度提高收率和产品品质，达到了适合工业化生产的目的。 1

【技术实现步骤摘要】
一种匹多莫德的合成方法
本专利技术涉及一种匹多莫德的合成方法，属于化学药物合成领域。技术背景匹多莫德(Pidotimod)化学名为(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸，是一种全新的化学合成免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。原研公司为意大利Poli化学工业公司，并于1993年作为口服制剂上市使用，能激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值升高，恢复正常。通过对机体的免疫功能的促进而发挥显著的抗菌及抗病毒作用。在儿童反复发作的呼吸道感染、尿路感染(泌尿道感染)等领域，均取得了令人满意的结果，所以该化合物在医药方面具有非常重要的作用。匹多莫德的合成方法很多，但大多数反应稳定性差、条件较严苛。叶连宝等发表的匹多莫德的合成工艺（《中国药房》，2012年1期23卷）及胡昆等发表的匹多莫德的合成（《中国医药工业杂质》，2009年12期）均采用了酰氯法合成，对环境极不友好，且产品品质低；据CN201110235340.9报道的方法，虽然操作较为简便，收率达到89%，但由于该方法并未能解决产品消旋异构体的问题，使得后续纯化难度极大，产品品质和生产成本极大提高。专利CN201410658117.9公开了一种匹多莫德的生产工艺，通过噻唑烷酸或酯与焦谷氨酸、缩合剂一锅法，合成匹多莫德，但是消旋问题仍然无法解决。其余如专利CN201510167302.2、CN201110384747.8、CN201110236724.2等虽然合成方法各异，但是无外乎都建立在原有的反应机理上，仅仅是降低消旋或提高收率，并没有真正的解决消旋问题，达到产品质量提高和降低成本的目的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种更为合理、彻底消除了消旋体、收率大幅度提高的一种匹多莫德的合成方法。本专利技术的要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本专利技术是一种匹多莫德的合成方法，其特点是：该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：III所述的R选自:H、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2-phlpr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；所述的R1选自:H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT或者Alloc。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：所述的取代苯环选自3位氟取代、3，5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：其具体步骤如下：(1)将氮R1保护的焦谷氨酸、酶、缓冲溶液一起搅拌均匀；所述的缓冲溶液优选磷酸钾；(2)加入羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸，继续搅拌反应；(3)反应结束后，反应液滤去酶得滤液；(4)当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：原料氮R1保护的焦谷氨酸、羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸、酶的质量比为0.8~1.5:1:0.01~0.05，优选1.1:1:0.03。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：缓冲溶液的体积ml与氮R1保护的焦谷氨酸的量mmol之比为1~20:1，优选7:1；加入羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯之后，优选在室温下搅拌反应24小时。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(3)中：反应结束后，将反应液用硅藻土或者硅藻土或砂芯漏斗滤去酶，过滤后用有机溶剂淋洗硅藻土，合并有机溶剂得滤液。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(3)中：滤液依次用稀盐酸洗涤、碳酸氢钠洗涤、饱和氧化纳溶液洗涤，洗涤完毕的有机溶剂溶液用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到固体粗产品。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(4)中：脱除R1保护基时，根据R1的不同，选择合适的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自有机碱、无机碱、有机酸、无机酸，再用醚类优选乙醚、石油醚、异丙醚洗涤后得到固体产品：脱除R基团时，根据R的不同，选择不同的脱保护试剂脱除，所述的脱保护试剂选自无机碱、有机酸、无机酸，酸化后得到匹多莫德粗品：酸化操作优选浓盐酸。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：步骤(4)中：粗产品用纯水进行重结晶，获得高纯匹多莫德产品。本专利技术所述的一种匹多莫德的合成方法，其进一步优选的技术方案是：所述的酶为蛋白酶，如α-糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、嗜热菌蛋白酶等，在匹多莫德的合成过程中用作催化剂，所述的蛋白酶优选来源于枯草杆菌和南极假丝酵母（CandidaAntarctica）、芽孢杆菌等；所述的蛋白酶优选为包涵体，无需纯化。与现有技术相比，本专利技术方法的优点是：1、本专利技术方法设计更为合理，彻底消除了消旋体，收率大幅度提高；2、本专利技术方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成目标化合物匹多莫德。3、本专利技术通过采用酶做催化剂，完全避开了迄今为止的噁唑酮消旋体产生机理，反应机理完全脱离原始的传统的合成、活化原则和机理，不仅彻底解决消旋问题、大大降低反应物料投料比，还大幅度提高收率和产品品质，达到了适合工业化生产的目的。附图说明图1为本专利技术方法合成的产物匹多莫德的色谱图；图2为本专利技术方法合成的产物匹多莫德的质谱图。具体实施方式以下参照附图，以下进一步描述本专利技术的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本专利技术，而不构成对其权利的限制。实施例1，一种匹多莫德的合成方法：该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：III所述的R选自:H、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2-phlpr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；所述的R1选自:H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、iv本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：该方法采用了羧基R基团保护的L‑噻唑烷‑

【技术特征摘要】
1.一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：该方法采用了羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸与氮R1保护的焦谷氨酸在酶催化剂下，缩合形成通式III所示的目标化合物匹多莫德：III所述的R选自:H、OtBu、Bn、cHX、Mpe、2-phlpr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE或者Dmnb；所述的R1选自:H、Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc*、MTT或者Alloc。2.根据权利要求1所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：所述的取代苯环选自3位氟取代、3，5位氟取代、3位氯取代、三氟甲基取代苯环。3.根据权利要求1或2所述的二种匹多莫德的合成方法，其特征在于，其具体步骤如下：(1)将氮R1保护的焦谷氨酸、酶、缓冲溶液一起搅拌均匀；所述的缓冲溶液优选磷酸钾；(2)加入羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯或L-噻唑烷-4-羧酸，继续搅拌反应；(3)反应结束后，反应液滤去酶得滤液；(4)当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸、氮无保护的焦谷氨酸时，滤液用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，然后用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品；当原料使用羧基R基团保护的L-噻唑烷-4-羧酸酯、除H外的氮R1保护的焦谷氨酸时，滤液经酸洗、碱洗或碱性盐洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤，旋蒸得到固体后，脱除R1保护基，然后用氢氧化钠或者氢氧化钾溶液水解，去R基团，用酸直接调酸至大量白色沉淀，过滤得到匹多莫德粗品。4.根据权利要求3所述的一种匹多莫德的合成方法，其特征在于：原料氮R1保护的焦谷...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐峰，周金玉，伏帅，苏军，柳铎芳，孙美禄，
申请(专利权)人：江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32