一种坎利酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：以4‑雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。本发明专利技术通过优化反应条件，在无水反应结束后反其道而行之加入微量水进行差异化水解，以克服现有技术中存在3,17位酮基同时进行保护反应时引起的双醚化现象，有效提高产物纯度，并降低生产成本，降低生产中的操作难度。

【技术实现步骤摘要】
一种坎利酮中间体的制备方法
本专利技术属于药物制造的领域，具体是涉及到一种坎利酮中间体的制备方法。
技术介绍
坎利酮(canrenone)，化学名为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯-21-羧酸-Y-内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物—依普利酮等重要留体原料药的制备。中国专利CN104327142A公开了一种以4-雄烯酮做底物3位酮基保护的方法，是用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在催化剂作用下进行保护，但会产生以下副反应所公开的专利文献中并未对此杂质进行处理的相关报道，实际生产中大约10～15％的双醚化杂质，需要精制后才能往下进行反应，大大影响后续生产的效率质量及其收率。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种坎利酮中间体的制备方法，通过优化反应条件，在无水反应结束后反其道而行之加入少量水进行水解，以克服现有技术中存在3位酮基进行保护反应时引起的双醚化现象，有效提高产物纯度，并降低生产成本，降低生产中的操作难度。本专利技术通过以下技术方案得以实现。一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：以4-雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。进一步的，所述以4-雄烯二酮为底物进行的反应，化学方程式如下所述：进一步的，所述的水解反应，化学方程式如下所述：进一步的，所述的反应条件是在惰性气体的保护下进行，温度30-45℃，时间2-4h。进一步的，所述的降温条件为降温至-10至10℃。进一步的，所述的弱碱溶液为1-5％的碳酸钠溶液。进一步的，所述的水解条件为温度为-10℃至10℃，时间为3-10min。进一步的，所述的4-雄烯二酮与水的投入量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):水(ml)＝1:0.3-1.0。进一步的，所述的4-雄烯二酮、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯的投料量，按照重量体积比，4-雄烯二酮(g):对甲苯磺酸(g):原甲酸三甲酯(ml)＝1:0.01-0.05:1-4。本专利技术的有益效果在于：1、本专利技术所述的制备方法，通过以4-雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂，进行反应，无水反应结束后反其道而行之加入少量水进行水解，将杂质(化合物Ⅱ)水解为产品(化合物Ⅰ)，能有效的提高产物的浓度，产量较高(100％-102.8％)，且纯度高(98.8％-99.2％)。2、所述的制备方法条件温和、原料易得、生产成本低、产品质量稳定、对环境污染少、收率较高，使生产更加经济、安全，更适合工业生产。附图说明图1为本专利技术所述的一种坎利酮中间体的制备方法的反应方程式；图2为本专利技术实施例3所制备的终产品的液相图谱；图3为本专利技术所制备的终产品标样的液相图谱。具体实施方式下面进一步描述本专利技术的技术方案，但要求保护的范围并不局限于所述。实施例1如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮30g，120ml四氢呋喃，0.9g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入60ml原甲酸三甲酯，在38℃下搅拌3h，降温至-5℃，在-5℃下加15ml水后水解反应6min，立即加入2％碳酸钠溶液30ml终止反应，往反应液倒入240ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。得到产物(化合物Ⅰ)30.84g，收率102.8％，纯度99.5％。实施例2如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮50g，200ml四氢呋喃，2.5g对甲苯磺酸，升温至35℃，缓慢加入200ml原甲酸三甲酯，在45℃下搅拌4h，降温至-10℃，加50ml水搅拌10min，立即加入5％碳酸钠溶液50ml终止反应，反应液倒入400ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。得到产物(化合物Ⅰ)51g，收率101％，纯度99.2％。实施例3如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮100g，400ml四氢呋喃，1g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入400ml原甲酸三甲酯，在30℃下搅拌2h，降温至10℃，在10℃加100ml水搅拌3min，立即加入1％碳酸钠溶液100ml终止反应，反应液倒入800ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。得到产物(化合物Ⅰ)100g，收率100％，如图2所述，制备出化合物Ⅰ的的纯度为98.8％，如图3所述，标样的纯度为98.02％。实施例4如图1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，包括以下步骤：氮气保护下，往三口瓶中加入4-雄烯二酮100g，400ml四氢呋喃，0.8g对甲苯磺酸，升温至30℃，缓慢加入400ml原甲酸三甲酯，在30℃下搅拌4h，降温至0℃，在0℃加100ml水搅拌5min，立即加入2％碳酸钠溶液100ml终止反应，反应液倒入800ml冰水中，搅拌1h，抽滤，少量水洗，烘干。得到产物(化合物Ⅰ)101.5g，收率101.5％，纯度99.0％，。实施例1-实施例4所涉及的化学反应方程式如下所述：4-雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂的反应：水解反应：对比例1不进行水解反应，结晶条件为反应结束后，回收掉四氢呋喃，加入二氯甲烷，在-10℃下结晶，其余操作条件和过程同实施例1一致。得到产物(化合物Ⅰ)28.98g，收率96.60％，纯度92.5％(双醚化6.6％)。对比例2按照专利CN104327142A所述的制备化合物Ⅰ方法来制备，得到产物(化合物Ⅰ)收率91.8％，纯度85.6％(双醚化12.5％)。从实施例1-实施例4，可以看出本专利技术所述的制备方法，得到的化合物Ⅰ产量较高(100％-102.8％)，且纯度高(98.8％-99.2％)。从对比例1和实施例1分析可以看出，不进行水解反应，生产的杂质(化合物Ⅱ)较多，造成化合物Ⅰ的收率降低，纯度降低。从对比例1和对照例2的实验结果来看，专利CN104327142A所制备出的化合物Ⅰ收率明显比实施例1低，同时也低于对比例1的的实验结果，说明本专利技术所述的制备方法，在以雄烯二酮为底物，对甲苯磺酸为催化剂，(通过催化剂和反应温度的调整)对反应条件进行了更好的优化和设计，使得生成化合物Ⅰ的选择性更高，同时加入水来进行水解，将杂质(在对比例1中化合物Ⅱ约有6.5％)水解为产品(化合物Ⅰ)，更加有利于产品收率的提高，同时提高产品的纯度。以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本专利技术所作的进一步详细说明，不能认定本专利技术的具体实施只局限于这些说明。对于本专利技术所属
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4‑雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-雄烯二酮为底物，加入四氢呋喃、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯，搅拌至反应完全后，降温，加入少量水进行水解反应，搅拌，再加入加弱碱溶液终止水解反应，在水中析晶、过滤分离，干燥后得到化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述以4-雄烯二酮为底物进行的反应，化学方程式如下所述：3.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的水解反应，化学方程式如下所述：4.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征在于：所述的反应条件是在惰性气体的保护下进行，温度30-45℃，时间2-4h。5.根据权利要求1所述的一种坎利酮中间体的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋青锋，李家宝，
申请(专利权)人：广西万德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广西,45