The invention is in the field of pharmaceutical intermediates processing technology, in particular to a preparation method of estradiol 4,9 didiene 3,17 3,17 two ketone. The method includes the following steps: (1) carbonyl reduction reaction; (2) hydroxyl protection reaction; (3) substitution reaction; (4) double bond reduction reaction; (5) ketone hydrolysis reaction; (6) ring reaction; (7) substitution reaction; (8) acetone hydrolysis reaction; (9) ring reaction; (10) hydroxyl deprotection reaction; (11) Hydroxyl oxidation reaction. The preparation method provided by the invention has small environmental pollution and meets the requirements of green chemistry; the required raw materials are simple and easy to be obtained and easy to be produced in industrial production; the route is simple, the operation is simple and easy to control.
【技术实现步骤摘要】
一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法
本专利技术涉及医药中间体加工制备
,具体为一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法。
技术介绍
雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮及其衍生物是合成炔诺酮(Norethindrone)、米非司酮(Mifepristone)、曲美孕酮(Trimegestone)、醋酸乌利司他(UlipristalAcetate)、地诺孕素(Dienogest)等甾体避孕药物的重要中间体。目前,雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的主要制备方法是,以薯芋皂苷为原料,经200℃加压裂解、氧化、水解得到醋酸双烯妊娠烯酮(1),1经Beckmann重排,在17位碳上引入羰基。随后用次氯酸钙加成5,6位的双键,在5位引入氯原子,6位引入羟基。19位的甲基用碘引入一个碘原子之后,与6位羟基消除氯化氢后环合引入环氧键。随后3位碳上酯基水解,得到羟基。羟基用Jones试剂氧化后,在碱性条件下消除氯化氢,引4,5位双键。6,19位的环氧键在锌粉醋酸条件下断开,并在19位碳上引入羟基。将羟甲基用Jones试剂氧化成羧基以后,在吡啶条件下脱羧,生成5,10位带双键的中间体。5,10位的双键经溴加成后再消除,引入4,9双烯,合成得到4,9-雌甾二烯-3,17-二酮12。反应式如下:此法以本身含有四个甾体母环的皂素为基础原料,经十多步反应制得最终产物,成本高,环境污染大,且在进行肟化、贝克曼重排的反应中溶剂及水的用量较大,对温度比较敏感,不易控制,收率不高,此外反应需要的三氯氧磷属于受管制的剧毒化学品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对以 ...
【技术保护点】
一种雌甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)羰基还原反应:将化合物Ⅰ2,3,7,7a‑四氢‑7a‑甲基‑1H‑茚‑1,5(6H)‑二酮溶于溶剂,再分批加入还原剂,使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基,得到化合物Ⅱ,即1‑羟基‑7a‑甲基‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;(2)羟基保护反应:将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护,得到化合物Ⅲ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;硅保护基为叔丁基二甲基硅基;(3)取代反应:将化合物Ⅲ的烯酮α‑位引入侧链,制得化合物Ⅳ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑4‑(2‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑yl)乙基)‑2,3,7,7a‑四氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮,采用的溶剂为干燥DMSO,去质子化试剂为NaH,侧链通过卤代物引入;(4)双键还原反应:将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原,得到化合物Ⅴ,即1‑(叔丁基二甲基硅基氧)‑7a‑甲基‑4‑(2‑(2‑甲基‑1,3‑二氧戊环‑2‑yl)乙基)六氢‑1H‑茚‑5(6)‑酮;(5)缩酮水解 ...
【技术特征摘要】
1.一种雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)羰基还原反应:将化合物Ⅰ2,3,7,7a-四氢-7a-甲基-1H-茚-1,5(6H)-二酮溶于溶剂,再分批加入还原剂,使化合物Ⅰ五元环上的羰基被还原成羟基,得到化合物Ⅱ,即1-羟基-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;(2)羟基保护反应:将化合物Ⅱ中的二级羟基经硅保护基保护,得到化合物Ⅲ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮;硅保护基为叔丁基二甲基硅基;(3)取代反应:将化合物Ⅲ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅳ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-2,3,7,7a-四氢-1H-茚-5(6)-酮,采用的溶剂为干燥DMSO,去质子化试剂为NaH,侧链通过卤代物引入;(4)双键还原反应:将化合物Ⅳ的烯酮双键被还原剂还原,得到化合物Ⅴ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;(5)缩酮水解反应:将化合物Ⅴ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅵ,即1-(叔丁基二甲基硅基氧)-7a-甲基-4-(3-氧代丁基)六氢-1H-茚-5(6)-酮;(6)关环反应:使化合物Ⅵ发生关环反应得到化合物Ⅶ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;采用的溶剂为甲醇,试剂为5个当量的NaOMe,反应需回流进行;(7)取代反应:将化合物Ⅶ的烯酮α-位引入侧链,制得化合物Ⅷ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-yl)乙基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(3);(8)缩酮水解反应:将化合物Ⅷ在酸性条件下,缩酮水解得化合物Ⅸ,即3-(叔丁基二甲基硅基氧)-3a-甲基-6-(3-氧代丁基)-3,3a,4,5,8,9,9a,9b-八氢-1H-环戊二烯并[a]萘-7(2H)-酮;该步反应条件同步骤(5);(9)关环反应:将化合物Ⅸ发生关环反应,得化合物Ⅹ,即雌甾-4,9-二烯-17-(叔丁基二甲基硅基氧)-3-酮;该步反应过程同步骤(6),但采用的溶剂为甲苯与叔丁醇的混合液,试剂为催化量的KOtBu、NaOtBu,反应在室温条件下进行;(10)羟基脱保护反应:将化合物Ⅹ在THF中、四正丁基氟化铵条件下脱除五元环二甲羟基上的硅保护基得到化合物Ⅺ,即雌甾-4,9-二烯-17-羟基-3-酮;(11)羟基氧化反应:化合物Ⅺ五元环中的二级羟基经氧化剂氧化得到最终产物化合物Ⅻ,即雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮。2.如权利要求1所...
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