依西美坦的制备方法技术

本发明专利技术依西美坦的制备方法涉及抗癌药物领域，具体涉及依西美坦的制备方法，包括以下步骤：6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中；本发明专利技术工艺路线简捷，原料易得，成本低，收率高，且克服了现有技术存在的缺陷，适合工业化生产。

Exemestane preparation method

According to the invention relates to the preparation method of exemestane anticancer drugs, specifically relates to preparation method of exemestane, which comprises the following steps: 6 androstadienone methylene glycol ketal were prepared under the protection of nitrogen in two paraformaldehyde, methylamine hydrochloride and isoamyl alcohol added to four the reaction bottle, heating reflux with water 2h, then add ketone ethylene glycol ketal in male diene, 140 degrees heat mixing reaction, high performance liquid chromatography detection reaction, 15h reaction after cooling to room temperature, add distilled water washing, drying with anhydrous Magnesium Sulfate dry after stratification, reducing recovering solvent, silica gel column chromatography was white solid; the second step, exemestane was prepared under the protection of nitrogen, followed by 6 androstadienone methylene glycol ketal, p-toluenesulfonic acid and tetrahydrofuran was added to the four mouth bottle; the process of the invention Road The line is simple, the raw material is easy to get, the cost is low, the yield is high, and the defects existing in the existing technology are overcome, which is suitable for the industrial production.

【技术实现步骤摘要】
依西美坦的制备方法
本专利技术涉及抗癌药物领域，具体涉及依西美坦的制备方法。
技术介绍
依西美坦，化学名为6-亚甲基雄甾-l，4-二烯-3，17-二酮，是一种作用机理不同于抗雌激素类药物的新型不可逆的芳香化酶抑制剂，临床应用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后的女性晚期乳腺癌，疗效确切，耐受性好，副作用较小。依西美坦的合成方法主要有：①以雄甾-4-烯-3，17-二酮为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应，制得6-亚甲基化合物，再经DDQ或四氯苯醌等氧化剂氧化脱氢制得依西美坦；②以脱氢睾丸素为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛发生Mannich反应，制得6-亚甲基脱氢睾丸素，再经Jones试剂氧化制得依西美坦。上述两种方法各有优缺点，方法①收率过低，体系复杂；方法②原料和Jones试剂较贵，且对环境污染大，均不适合工业生产。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种工艺路线简捷，原料易得，成本低，收率高，且克服了现有技术存在的缺陷，适合工业化生产的依西美坦的制备方法。本专利技术依西美坦的制备方法，包括以下步骤：第一步，6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃-25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，分层，取10mL蒸馏水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，乙醇重结晶得到白色依西美坦晶体。优选地，第一步中硅胶柱层析所采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚的体积比为4：6。优选地，第一步中多聚甲醛为3g、二甲胺盐酸盐为4.1g，异戊醇为150mL，雄二烯酮乙二醇缩酮为3.28g。优选地，第二步中6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮为3.4g、对甲苯磺酸为0.1g，四氢呋喃为20g，碳酸氢钠的水溶液为10mL含1g碳酸氢钠的水溶液，二氯甲烷为20mL。本专利技术工艺路线简捷，原料易得，成本低，收率高，且克服了现有技术存在的缺陷，适合工业化生产。具体实施方式实施例一：本专利技术依西美坦的制备方法，包括以下步骤：第一步，6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃-25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，分层，取10mL蒸馏水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，乙醇重结晶得到白色依西美坦晶体。实施例二：本专利技术依西美坦的制备方法，包括以下步骤：第一步，6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃-25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，分层，取10mL蒸馏水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，乙醇重结晶得到白色依西美坦晶体。第一步中硅胶柱层析所采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚的体积比为4：6。实施例三：本专利技术依西美坦的制备方法，包括以下步骤：第一步，6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃-25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，分层，取10mL蒸馏水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，乙醇重结晶得到白色依西美坦晶体。第一步中硅胶柱层析所采用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合液，乙酸乙酯和石油醚的体积比为4：6。第一步中多聚甲醛为3g、二甲胺盐酸盐为4.1g，异戊醇为150mL，雄二烯酮乙二醇缩酮为3.28g。第二步中6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮为3.4g、对甲苯磺酸为0.1g，四氢呋喃为20g，碳酸氢钠的水溶液为10mL含1g碳酸氢钠的水溶液，二氯甲烷为20mL。本专利技术工艺路线简捷，原料易得，成本低，收率高，且克服了现有技术存在的缺陷，适合工业化生产。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依西美坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6‑亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃‑25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二氯甲烷，分层，取10mL蒸馏水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后减压回收溶剂，乙醇重结晶得到白色依西美坦晶体。

【技术特征摘要】
1.一种依西美坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮的制备，在氮气保护下，依次将多聚甲醛、二甲胺盐酸盐和异戊醇加入到四口反应瓶中，加热回流带水2h，然后加入雄二烯酮乙二醇缩酮，于140度保温搅拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应，15h反应结束，冷却至室温，加入蒸馏水水洗，分层后用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，硅胶柱层析得白色固体；第二步，依西美坦的制备，在氮气保护下，依次将6-亚甲基雄二烯酮乙二醇缩酮、对甲苯磺酸和四氢呋喃加入到四口瓶中，搅拌均匀后滴加10mL水，于20℃-25℃搅拌反应10h，高效液相色谱跟踪反应完毕，加入碳酸氢钠的水溶液中和，利用水泵减压蒸出四氢呋喃，然后加入二...

【专利技术属性】
技术研发人员：张淑芬，
申请(专利权)人：陕西启源科技发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61