制备芳香酶抑制剂的方法技术

一种制备如式（Ｉ）芳香酶抑制剂的方法：其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及Ｒ４各自独立地为氢、卤素或Ｃ１－Ｃ６烷基，该方法包括在适当的溶剂存在下使式（ＩＩ）化合物与一酸反应。本发明专利技术还公开了一种新的依西美坦结晶形及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及芳香酶抑制剂6-亚烷基雄甾-1， 4- 二烯-3， 17- 二酮衍生物的制造方 法，例如依西美坦，及依西美坦的新多晶型物。
技术介绍
雌激素是与一些贺尔蒙依赖之癌症(譬如乳癌、子宫内膜癌及卵巢癌)生成有关 的致病性细胞改变有关的贺尔蒙。雌激素也与良性摄护腺肥大的发病相关。内生的雌激素 最终由雄甾烯二酮或睪固酮为直接前驱物所形成。反应的核心重点为甾族(steroidic)环 A的芳香化，其由酵素芳香酶所执行。芳香化为一种独特的反应且为雌激素的生物合成之一 系列步骤的最终反应。源自于能够与芳香化步骤相互作用的化合物的芳香酶的有效抑制已 被设想可于控制雌激素循环量、在生殖作用下雌激素依赖性的过程及雌激素依赖的肿瘤具 有有益的应用。参阅美国专利第4， 904， 650号第一栏第10至30行。 6-亚烷基雄甾_1，4- 二烯-3， 17- 二酮衍生物，例如依西美坦，已被报导具有抑制芳香酶的作用。依西美坦(商标名Aromasin⑧)化学上描述为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3， 17- 二酮，其分子式为C2。H2402且结构为如下所示 美国专利第4， 876， 045号教导通过使17-羟基前驱物与甲醛及胺反应，接着氧化 生成的化合物，以制备雄甾_1，4- 二烯-3， 17- 二酮之6-亚甲基衍生物的方法。美国专利 第4， 990， 635号教导通过使雄甾_3， 5- 二烯-17-酮与甲醛及胺反应，接着将生成的化合物 去氢化，以制备雄甾_1，4- 二烯-3， 17- 二酮的6-亚甲基衍生物的方法。公开的PCT专利 申请案W0 2005/070951揭示了制备依西美坦的二步骤反应，此方法包括l)使6-羟基甲基衍生物与下式的化合物 、去质子剂(例如，三烷基胺)及R5S02X(其中R5系CrC5烷基而X为卤素)在一溶剂(譬如二氯甲烷)下反应，以获得具下式之甲磺酸中间物的化合物 o 及2)接着在一溶剂下使甲磺酸中间物与碱反应产生依西美坦。 虽然已有许多制备芳香酶抑制剂(譬如依西美坦)的不同的方法被描述于现有技术中，仍持续地需要一种简单且有效的制备具有高产量与高纯度的商业上数量的芳香酶抑制剂(如依西美坦)的方法。
技术实现思路
因此，申请人提供制备式(I)芳香酶抑制剂之方法， (I) 其中WH及I^各自独立地为氢、卤素或CrCe烷基。其中-制剂为依西美坦，其中各R1、 R2、 R3及R4为氢。根据本专利技术的一个具体实施例，式(II)的化合物-种形式，芳香酶抑(其中R1、 R2、 R3及R4各自独立地为氢、卤素或C「C6烷基，及R为亚甲基)在合适 的溶剂存在下(譬如有机溶剂甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、甲基异丁 基酮(MIBK)、甲基第三丁醚(MTBE)或其混合物)与酸(诸如对_甲苯磺酸、硫酸、樟脑磺 酸、氢氯酸、醋酸或三氟醋酸)反应，产生式(I)的芳香酶抑制剂。 较佳地，式(I)化合物的合成为在不低于6(TC的温度下进行。 与现有技术的方法比较，根据本专利技术的方法产生较高的式I产率。特别地，根据美 国专利号4， 876， 045中揭露，制备雄甾-1， 4- 二烯-3， 17- 二酮的6-亚甲基衍生物的产率 为30.7% (实施例1)，且制备来自于6-亚甲基衍生物的依西美坦的产率为79% (实施例 2)。然而，根据收集自申请人的生产线的历史数据，制备6-羟基甲基-雄甾-1， 4- 二烯-3， 17- 二酮的产率大约为80 % ，而且制备来自于6-羟基甲基-雄甾-1 ， 4- 二烯-3， 17- 二酮 的依西美坦的产率为大约80至90% (参阅以下实施例)。 此外，揭露于公开的PCT专利申请号WO 2005/070951的两步骤方法需要使用许多 种试剂及溶剂，可能增加费用并造成由该等试剂及溶剂所引起的更多不纯物。相对之下，除 了反应物，根据本专利技术的单一步骤的方法在适当溶剂存在下只需要催化剂量的酸，所以单 一步骤方法可由简单操作而实施。因此，本专利技术的优点包括简单操作、低成本、高纯度及高产率。 本专利技术也提供一种依西美坦的新结晶形。此依西美坦的结晶形的粉末X射线粉末 衍射图及红外光谱也在此揭露。 结晶形依西美坦的粉末X射线粉末衍射图的特征为在10.9±0. 1、16.0±0. 1、 18. 2±0. 12 9角度具有波峰。较佳地，结晶形依西美坦在14.6±0. 1、19.8±0. 1、 21. 5±0. 1、23. 5±0. 1、26. 3±0. 1及29. 3±0. 12 e角度显示进一步的X射线粉末衍射图波 峰。更佳地，结晶形固态依西美坦显示如图1所绘的粉末X射线粉末衍射图。 较佳地，结晶形固态依西美坦显示具有能带于1732±2cm—^1658士2cm一1、 1620±2cm—1的红外光谱。更佳地，结晶形固态依西美坦显示如图2所绘的红外光谱。 根据本专利技术而获得各种结晶形固态依西美坦的样品的稳定性已于不同条件下被 测试。HPLC被使用于测定依西美坦随时间的分解程度。结晶形固态依西美坦的样品被保存 在25°C /60% RH及40°C /75% RH下六个月。我们通过HPLC测试这些样品的纯度及观察 各自纯度的改变。在六个月稳定性测试后收集这些样品的全部杂质，而全部杂质在稳定性 测试之前(第零日)全少于0.05%。 根据本专利技术的另一具体实施例，依据藉HPLC分析得到的波峰面积比例测得依西 美坦具有纯度至少95%。事实上，藉由根据本专利技术的一步骤反应制得的依西美坦可不需进 一步再结晶而达到高纯度。参考如下的实施例1至3，粗制依西美坦(再结晶前)可达到纯度多于95% HPLC波峰面积。 本专利技术的各种新颖特征特别在附于本文并成为本文揭露之一部分的权利要求书 中指出。为了更易了解本专利技术、其操作优点及通过使用而达到的特定目的，应参考图式及本 专利技术例示及描述的较佳实施例的说明内容。附图说明 图1为根据本专利技术一具体实施例的代表性结晶形固态依西美坦的粉末射线衍射 图。图2为根据本专利技术一具体实施例的状表性结晶形固态依西美坦的IR光谱。具体实施例方式根据本专利技术之一实施例，依西美坦可由6-羟基甲基中间物以一步骤方法制备，如下流程所示 3C20H26O3 MW:314.425C20H24O2 MW:296.40 上述合成方法的一般条件较佳为80-9(TC、约330托尔、约10vol.等分甲苯及 5-15wt. %对_甲苯磺酸(p-TsOH)作为试剂和化合物3作为反应物。 对照之下，WO 2005/070951中的方法系以6_羟基甲基中间物制备依西美坦，必须有如下两步骤的反应流程 3C20H26O3 MW:314.42C21H28O5S MW:392.515C20H24O2 MW:296.40 本专利技术所涉之中间物可由任何适合的方法制备，例如，描述于文献中的方法。例 如，美国专利号US 3， 274， 176揭露制备1， 3- 二吡咯啶基-A 3'5-雄甾二烯-17-酮(化合物 2)，其系令A"-雄甾-3，17-二酮(化合物l)与吡咯啶结合且将残余物在甲醇中结晶得到1，3-二吡咯啶基-八3'5-雄甾-17-酮(化合物2)。在德国专利DD 258820中，从雄甾-1， 4-二烯-3，17-二酮(化合物l)经由1，3-二吡咯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）芳香酶抑制剂的方法，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］各自独立地为氢、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　　该方法包含：在溶剂存在下使式（Ⅱ）化合物与酸反应，以产生式（Ⅰ）的芳香酶抑制剂＊＊＊　（Ⅱ）　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］如前所定义，且Ｒ为亚甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟裕，陈淑萍，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]