16β烷基甾体类化合物的制备方法技术

一种16β烷基甾体类化合物的制备方法，包括以下步骤：于保护气体氛围，将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应，得到第二甾体类化合物；第一甾体类化合物的17位为羰基，16位为H；将第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应，得到第三甾体类化合物；将第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应，得到16β烷基甾体类化合物。该制备方法采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料，先进行16位取代反应，引入α甲酸酯基活性16位，使得16位烷基化反应能够在非常温和的条件进行，然后进行16位水解脱羧反应脱去α甲酸酯基，得到16β烷基甾体类化合物。该制备方法不仅工艺简单，操作方便，而且得到的16β烷基甾体类化合物选择性和收率高。

Preparation of 16 beta alkyl steroids

A preparation method of 16 beta alkyl steroidal compounds, which comprises the following steps: to protect the atmosphere, will be the first steroid compound in the presence of alkali carbonate and 16 substitution reaction of second steroidal compounds; first steroidal compounds 17 carbonyl, 16 for H second; steroidal compounds with alkyl halides occurred 16 alkylation, third steroidal compounds; third steroidal compounds were 16 hydrolysis decarboxylation, 16 beta alkyl steroidal compounds. The preparation method adopts the first steroidal compounds and carbonate as raw materials, the first 16 substitution reaction, introducing alpha carbamate based activated 16, making 16 alkylation reaction can be carried out under very mild conditions, and then the 16 hydrolysis decarboxylation of benzoic acid ester from alpha, beta 16 alkyl steroidal compounds. The preparation method is not only simple in process and convenient in operation, but also with high selectivity and high yield of 16 beta alkyl steroids.

【技术实现步骤摘要】
16β烷基甾体类化合物的制备方法
本专利技术涉及甾体类化合物制备
，特别是涉及一种16β烷基甾体类化合物的制备方法。
技术介绍
16β烷基甾体化合物是一类重要的甾体化合物，在甾体药物的合成及其底物活性的筛选合成中都非常重要。如当烷基为β甲基时，可合成倍他米松及其系列产品，其活性比16位α甲基的地塞米松高出20倍，因此16β烷基甾体类化合物特别是16β甲基甾体类化合物的制备是非常有意义的。传统的合成路线中，在制备16β烷基甾体类化合物时是通过在17位侧链构造以对21位羰基保护后，然后16和17位引入环氧，再在16位引入β甲基，最后脱去羰基保护，部分步骤如下式所示。此类方法不仅制备步骤繁多，而且得到的产物混合有大量16位α甲基，其选择性差，收率低。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种步骤简化、选择性好及收率高的16β烷基甾体类化合物的制备方法。一种16β烷基甾体类化合物的制备方法，包括以下步骤：于保护气体氛围，将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应，得到第二甾体类化合物；其中所述第一甾体类化合物的17位为羰基，16位为H；将所述第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应，得到第三甾体类化合物；将所述第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应，得到所述16β烷基甾体类化合物。上述16β烷基甾体类化合物的制备方法，采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料，先进行16位取代反应，引入α甲酸酯基活性16位，使得16位烷基化反应能够在非常温和的条件进行，然后进行16位水解脱羧反应脱去α甲酸酯基，得到16β烷基甾体类化合物。该制备方法不仅工艺简单，操作方便，而且得到的16β烷基甾体类化合物选择性和收率高。且氯代烃的适用性广，避免使用碘代烃成本高的问题。在其中一个实施例中，所述第一甾体类化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示，所述通式Ⅰa和所述通式Ⅰb如下所示：其中，虚线表示单键或双键；R1为羰基或OH，且R1为羰基时1,2位为双键；R1，为OCH3或OCH2CH3；R2为H、卤素或C1-3烷基；9,11位为单键时，R3为H、卤素或OH；R4为H、OH或羰基；9,11位为双键时，R3为无基团，R4为H。在其中一个实施例中，所述第一甾体类化合物选自如下化合物：在其中一个实施例中，所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。在其中一个实施例中，所述碳酸酯与所述第一甾体类化合物的物质的量比为1～3:1。在其中一个实施例中，所述16位取代反应的温度为-20～60℃；所述16位烷基化反应的温度为-20～30℃。在其中一个实施例中，所述16位取代反应所用碱为甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙胺基锂、氢化钠和氢化钾中的至少一种，所述碱与所述第一甾体类化合物的物质的量比为1～4:1。在其中一个实施例中，所述卤代烃为烷烃碳原子数量为1～5的氯代烷、溴代烷或碘代烷；所述卤代烃与所述第一甾体类化合物的物质的量比为2～6:1。在其中一个实施例中，所述16位水解脱羧反应为在酸性条件或碱性条件进行水解脱羧，所述酸性条件时所述16位水解脱羧反应的温度为80～130℃，所述碱性条件时所述16位水解脱羧反应的温度为10～40℃。在其中一个实施例中，所述酸性条件含有盐酸、氢溴酸、LiCl和氯化铝中的至少一种；所述碱性条件含有氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本专利技术一实施方式的16β烷基甾体类化合物的制备方法，包括以下步骤S1～S3。其中16β烷基甾体类化合物是指16位碳上的烷基与13位碳上的基团位于异侧。步骤S1：于保护气体氛围，将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应，得到第二甾体类化合物；其中第一甾体类化合物的17位为羰基，16位为H。步骤S1采用第一甾体类化合物和碳酸酯为原料，利用第一甾体类化合物中17位羰基对16位碳的拉电子作用，使得16位H为α位活性H，继而在碱作用下与碳酸酯发生取代反应，第一甾体类化合物中16位H被碳酸酯中的甲酸酯基取代，得到的第二甾体类化合物中16位为α甲酸酯基。即甲酸酯基与13位碳上的基团位于同侧。通过研究发现，采用碳酸酯作为原料，不仅其生成的第二甾体类化合物中α甲酸酯基容易脱去，而且其拉电子作用适宜，使得后续步骤S2烷基化反应能在非常温和的条件进行，进而降低了反应温度，缩短了反应时间，扩展了卤代烃的适用性，避免了长时间高温反应导致副反应多，产物收率低的问题，从而提高了16β烷基甾体类化合物产物的选择性及收率。优选地，第一甾体类化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示，通式Ⅰa和通式Ⅰb如下所示：其中，虚线表示单键或双键；R1为羰基或OH；R1，为OCH3或OCH2CH3；R2为H、卤素或C1-3烷基；9,11位为单键时，R3为H、卤素或OH；R4为H、OH或羰基；9,11位为双键时，R3为无基团，R4为H。特别地，3位为羰基时，且1,2位和4,5位均为双键。由于1,2位和4,5位的双键作用，与3位的羰基形成较稳定的共轭结构，因此其α-H活性显著降低，不会发生副反应。而3位为羰基时，且1,2位为单键时，需用甲醚或乙醚基团保护3位羰基，形成烯基醚结构，相应地得到通式Ⅰb的第一甾体类化合物。R4为羰基时，由于13位甲基的空间位阻作用，使得其α-H活性也较低。更优选地，第一甾体类化合物选自如下化合物：优选地，16位取代反应的温度为-20～60℃。更优选地，16位取代反应的温度为-20～-10℃。优选地，碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。通过研究发现，碳酸酯不能采用草酸酯替代，主要是因为草酸酯的拉电子作用太强，不利于亲电机理的烷基化反应进行，导致卤代烃仅限于碘代烃，反应时间长，温度高，副反应多，收率低，且较难获得高纯度的产物。在其中一个实施例中，第一甾体类化合物经过步骤S1得到的第二甾体类化合物，原来16位的H替换为-COOR5。其中，碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯或碳酸亚乙烯酯时，R5依次为CH3、C2H5、COOC2H5、CH＝CH-OH。进一步地，碳酸酯与第一甾体类化合物的物质的量比为1～3:1。更优选地，碳酸酯为碳酸二乙酯。在其中一个实施例中，16位取代反应所用的溶剂为四氢呋喃(THF)、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚和甲苯中的至少一种。优选地，溶剂为四氢呋喃。进一步地，16位取代反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为1～20mL:1g。更进一步地，16位取代反应所用的溶剂与第一甾体类化合物的体积质量比为4mL:1g。在其中一个实施例中，16位取代反应所用碱为甲醇钾、甲醇钠、乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：于保护气体氛围，将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应，得到第二甾体类化合物；其中所述第一甾体类化合物的17位为羰基，16位为H；将所述第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应，得到第三甾体类化合物；将所述第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应，得到所述16β烷基甾体类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：于保护气体氛围，将第一甾体类化合物与碳酸酯在碱作用下发生16位取代反应，得到第二甾体类化合物；其中所述第一甾体类化合物的17位为羰基，16位为H；将所述第二甾体类化合物与卤代烃发生16位烷基化反应，得到第三甾体类化合物；将所述第三甾体类化合物进行16位水解脱羧反应，得到所述16β烷基甾体类化合物。2.如权利要求1所述的16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一甾体类化合物由通式Ⅰa或通式Ⅰb表示，所述通式Ⅰa和所述通式Ⅰb如下所示：其中，虚线表示单键或双键；R1为羰基或OH，且R1为羰基时1,2位为双键；R1’为OCH3或OCH2CH3；R2为H、卤素或C1-3烷基；9,11位为单键时，R3为H、卤素或OH；R4为H、OH或羰基；9,11位为双键时，R3为无基团，R4为H。3.如权利要求2所述的16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一甾体类化合物选自如下化合物：4.如权利要求1所述的16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，所述碳酸酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、焦碳酸二乙酯和碳酸亚乙烯酯中的至少一种。5.如权利要求4所述的16β烷基甾体类化合物的制备方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐杰，刘喜荣，曾春玲，李凯，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43