一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种选择性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂化合物、药物组合物、制剂及其在制备治疗从布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。本发明专利技术化合物对A549、MINO、OCI‑LY10、TMD‑8等肿瘤细胞株具有抗增殖抑制作用，并在Mino皮下异种移植等肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤活性，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中；本发明专利技术化合物具有较好的药代动力学性质，可应用于口服治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌或者罹患自身免疫性疾病；本发明专利技术化合物低hERG通道阻滞的特性。

【技术实现步骤摘要】
一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
本专利技术属于医药领域，具体是涉及一种双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制化合物、组合物、制剂及其应用。
技术介绍
小分子共价抑制剂(covalentinhibitors)，也称不可逆抑制剂(irreversibleinhibitors)，是通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类抑制剂。共价抑制剂药物在过去的几十年里对人类健康做出了重要贡献。相对于非共价抑制剂，共价抑制剂通过与靶蛋白以共价键结合增强了与靶标的亲和性，这是共价抑制剂表现其高生物活性的根本原因。近年来，由于非共价靶向抗肿瘤药物特别是大量针对激酶的替尼类药物耐药的产生，使人们又更多地关注共价抑制剂药物。近年来，许多大型制药公司均开展了针对特定酶靶点的共价抑制剂的研发，目前已有部分共价抑制剂进入临床试验，包括阿法替尼、卡那替尼、来那替尼等。其中，阿法替尼已于2013年7月12日被美国FDA正式批准用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的转移性非小细胞肺癌，成为首个被FDA批准的治疗肺癌的不可逆抑制剂新药。此外，抗病毒的共价药物也是近年来的研究热点，并且已取得了很大的进展，例如，2011年FDA已批准了两个抗丙型肝炎病毒共价抑制剂药物，即特拉匹韦(Telaprevir)和波普瑞韦(Boceprevir)。这些研究证明了不可逆抑制剂可有效用于疾病的治疗。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase,Btk)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cellreceptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。另外，Bkt在众多其他造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Tolllikereceptor，TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcεR1)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C.A.Jeffries等，J.Bio.Chem.(2003)278:26258-26264、N.J.Horwood等，J.Exp.Med.(2003)197:1603-1611。近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病临床治疗研究中的新热点。小分子Btk抑制剂通过作用于BCR信号通路，与Btk结合而抑制Btk自身磷酸化，阻止Btk的激活，从而阻断细胞传导并诱导细胞凋亡。Btk抑制剂伊布替尼的上市，被FDA定为“突破性”新药，其研究开发前景广阔。但今年来的治疗中逐步发现伊布替尼具有出血相关的副作用，文献研究认为其可能与伊布替尼的激酶选择性不佳有关，特别是TEC激酶的相关活性。此外，伊布替尼的FDA申报资料中，有审评专家提出，其hERG通道阻滞活性的IC50较低(IC50＝1μM)左右，存在心脏毒副作用的风险。因此，亟需发展发展一类更为高效的选择性BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。本申请人前期专利文献中报道了一类BTK不可逆抑制剂及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物(专利申请号：201510242552.8，201610286399.3)，以下式中的I和II为代表化合物。通过对其进一步的研究，我们发现了一类具有高激酶选择性、低hERG抑制活性的化合物以及良好药动学性质的BTK抑制剂，有望进一步降低其出血风险、皮疹、心脏毒副作用等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新颖的、未见文献报道的具有高效BTK抑制活性，特异性高(激酶选择性佳)及低HERG通道阻滞活性的BTK抑制化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术还提供了一种包括上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。本专利技术还提供了一种包括上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物制剂。本专利技术同时提供了一种上述化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗从布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术所提供的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，其具有通式I或通式I’的结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：Ra，Rb，Rc独立选自H、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、C1-C3的烷基、-L-取代或非取代的C5-C12杂芳基、或-L-取代或非取代的C5-C12芳基，其中L是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基,其中的CH3、C2-C6的烷基，C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1，Y2，Y3，Y4独立选自C(Rf)、N，且至少有一个为N，其中Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基，-CF3、-CF2H。更进一步地，本专利技术优选的化合物具有通式II或通式II’结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1，Y2，Y3,，Y4独立选自C(Rf)、N，且至少有一个为N，其中Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基、-CF3、-CF2H。更进一步地，本专利技术优选的化合物具有通式III或III’或III”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1，Y2独立选自C(Rf)、N，其中Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基，-CF3、-CF2H。本专利技术优选的化合物具有通式IV或者IV’或者IV”结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基,其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Rh选自H、卤素、C1-C3的烷基、-CF3、-CF2H；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，其具有通式I或通式I’的结构：

【技术特征摘要】
2016.11.15 CN 2016110143706;2017.09.05 CN 201710781.一种化合物，其特征在于，其具有通式I或通式I’的结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：Ra，Rb，Rc独立选自H、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、C1-C3的烷基、-L-取代或非取代的C5-C12杂芳基、-L-取代或非取代的C5-C12芳基，其中L是键、O、S、-S(＝O)、-S(＝O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基，C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1，Y2，Y3，Y4独立选自C(Rf)、N，且至少有一个为N，Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基、-CF3、-CF2H。2.一种化合物，其特征在于，其具有通式II或II’的结构：或其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1，Y2，Y3，Y4独立选自C(Rf)、N，且至少有一个为N，Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基，-CF3、-CF2H。3.一种化合物，其特征在于，其具有通式III或III’或III”的结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Y1,Y2独立选自C(Rf)、N，Rf选自H、卤素、C1-C3的烷基，-CF3、-CF2H。4.一种化合物，其特征在于，其具有通式IV或IV’或IV”的结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Rd选自Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基可进一步被氨基、羟基、C1-C3的烷基所取代；Rh独立选自H、卤素、C1-C3的烷基、-CF3、-CF2H。5.一种化合物，其特征在于，其具有通式V或通式V’或通式V”的结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；其中：每一个Rg独立地是H、卤素、-CF2H、-CF3、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；n选自0、1、2；Re选自H、CH3、C2-C6的烷基、C1-C6的氮杂烷基、C1-C6的氧杂烷基，其中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周星露，刘兴国，罗文华，钟诗春，黄景来，董晓武，黄文海，胡苗，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33