本发明专利技术属于化学医药领域，涉及一种具有ALK/C‑MET激酶双重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1‑a]异吲哚化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用，具体涉及[1,2,4]三嗪并[6,1‑a]异吲哚化合物的盐酸盐及其应用，该化合物具有良好的溶解性和稳定性，为剂型研究提供了更好的选择。
[1,2,4] three Zazo [6,1-a] isoindole compound hydrochloride and its application
The invention belongs to the field of chemical medicine, and relates to a [1,2,4] three azine and [6,1 a] isoindole compound with double inhibitory activity of MET kinase, as well as a pharmaceutical composition containing the compound and the application of the compound or composition in the preparation of the compound, specifically the salt of the [1,2,4] and the [6,1 a] isoindole compound of the [6,1. It has good solubility and stability, and provides a better choice for the study of dosage forms.
【技术实现步骤摘要】
[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚化合物的盐酸盐及其应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种具有ALK/C-MET激酶双重抑制活性的[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚化合物，以及含有该化合物的药物组合物和该化合物或组合物在药物制备中的应用。
技术介绍
受体型酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase，ALK)最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma，ALCL)中，由2号及5号染色体易位所形成的融合蛋白质，包含了ALK的3’端胞内结构域，以及核磷蛋白(Nucleophosmin，NPM)的5’端的结构域。研究发现，在非小细胞肺癌中，ALK阳性率大约为3％-5％，患者会发生特定的染色体易位，形成EML4和ALK融合蛋白，导致肿瘤细胞因基因表达和信号失调而增殖和存活。C-MET是一种由C-MET原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子(HGF)受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白有关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。研究表明，C-MET与多种癌的发生和转移密切相关，大量肿瘤患者在其肿瘤的方式和转移过程中均有C-MET过渡表达和基因扩增。美国FDA2011年批准上市的克唑替尼(Crizotinib)，可剂量依赖性抑制肿瘤细胞C-MET和ALK，对ALK基因发生易位或倒位的肿瘤细胞也具有强效抑制作用。临床研究表明克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌患者的生存情况有显著改善作用，且耐受性良好，安全性较高，可有效治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。因此，开发具有C-MET和ALK双重抑制活性的药物，必将在临床上有着良好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供具有ALK/C-MET双重抑制活性的化合物呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药，所述化合物具有良好的溶解性和稳定性，为剂型研究提供了更好的选择。本专利技术的另一个目的在于提供含有呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体的药物组合物，以及包含呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或其溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。本专利技术的再一个目的在于提供呋喃-2-甲基4-(1-(哌啶-4-基)1H-吡唑-3基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三嗪并[6,1-a]异吲哚-7-甲基醚盐酸盐或溶剂合物、结晶或前药或其药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法，以及它们在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供式一种化合物或其溶剂合物、结晶或前药，第二方面，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其溶剂合物、结晶或前药和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。可以将本专利技术的化合物、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。第三方面，本专利技术提供本专利技术的化合物、溶剂合物、结晶或前药或本专利技术的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本专利技术的化合物、溶剂合物、结晶或前药或者包含本专利技术的化合物、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。具体实施方式下面代表性的实施例是为了更好地说明本专利技术，而非用于限制本专利技术的保护范围。实施例14-氯-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醇的合成步骤11-碘-2-对甲苯磺酰基-4-甲酸甲酯-环戊烷的合成-5℃-5℃下，称取5g3-环戊烯-1-甲酸甲酯和12.6g对甲苯亚磺酸钠于反应瓶中，加入300mL二氯甲烷/水混合溶剂(体积比1:1)，反应1.5h后，加入10gI2，升至室温反应2小时，反应完毕，分离有机相，水相萃取，合并，依次用亚硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物，无需纯化，直接用于下一步反应。ESI-MSm/z:409[M+H]+,447[M+K]+。步骤21-对甲苯磺酰基-4-甲酸甲酯-环戊烯的合成称取10.6g步骤1所得化合物于反应瓶中，缓慢加入3.5g三乙胺、200mL乙腈，70℃下反应2.5小时，反应完毕，旋干，加入100mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物，不经纯化，直接用于下一步反应。ESI-MSm/z:281[M+H]+。步骤32,4-二甲酸甲酯-戊环并[3,4]吡咯的合成称取1gNaH于反应瓶中，加入70mL无水THF，0-5℃下分批加入100mL溶解有2.8g步骤2所得化合物和1.88g异氰基乙酸甲酯的无水THF溶液，0-5℃下继续反应1.5小时，反应完毕，加入1mL无水甲醇，搅拌，旋干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黑色油状物，柱层析纯化，得标题化合物。ESI-MSm/z:224[M+H]+,262[M+K]+。步骤4N-氨基-2,4-二甲酸甲酯-戊环并[3,4]吡咯的合成称取24mgNaH于反应瓶中，加入5mL无水DMF，0-5℃下滴入2mL溶解有90mg步骤3所得化合物的无水DMF溶液，0-5℃下继续反应0.5h，分批加入120mg二苯基膦酰羟胺，室温下继续反应0.5h，反应完毕，加入乙酸乙酯和冰水萃取，取有机层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得标题化合物。ESI-MSm/z:239[M+H]+。步骤54-羟基-6,7-二氢-5H-戊环并[3,4]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯的合成称取0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物或其溶剂合物、结晶或前药，
【技术特征摘要】
1.一种化合物或其溶剂合物、结晶或前药，2.一种药物制剂，其包含权利要求1所述的化合物或其溶剂合物、结晶或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于：其被配制为适合于经口或胃肠外给药。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：包小波，田冲冲，杜沁菲，
申请(专利权)人：盐城丰瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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