7-叔丁基3-乙基8-甲基5,6二氢三唑并吡嗪3,7(8H)二甲酸基酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及7‑叔丁基‑3‑乙基‑8‑甲基‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑3,7(8H)‑二甲酸基酯的制备方法，主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。本发明专利技术以2‑氯‑3‑甲基吡嗪为起始原料，经过三步反应制备7‑叔丁基‑3‑乙基‑8‑甲基‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑3,7(8H)‑二甲酸基酯。反应式如下：

Synthesis of 7- tert butyl 3- ethyl 8- methyl 5,6 two hydrogen three azole pyrazine 3,7 (8H) two formic acid ester

The invention relates to a preparation method of 7 tertiary butyl alcohol, 3 ethyl acetate 8, two hydrogen peroxide three azole and [4,3 a] pyrazine 3,7 (8H) 3,7 (8H) two formic ester, which mainly solves the technical problem that the compound is not suitable for industrial preparation. The invention is based on the starting material of 2 chlorochlorine 3 methyl pyrazine, and is prepared by three steps to prepare 7 tertiary Ding Ji, 3 ethyl 8, two hydrogen, two hydrogen, [1,2,4] three azole and [4,3 a] pyrazine 3,7 (8H) 3,7 (8H) two formate ester. The reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
7-叔丁基3-乙基8-甲基5,6二氢三唑并吡嗪3,7(8H)二甲酸基酯的合成方法
本专利技术涉及7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯的合成方法。
技术介绍
7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯(CAS:1174644-71-3)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，三步较高收率7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯的制备方法，包括以下步骤：采用3步法合成，第一步，以2-氯-3-甲基吡嗪为起始原料通过水合肼乙醇为溶剂得到2-肼基-3-甲基吡嗪；第二步，2-肼基-3-甲基吡嗪在草酸二乙酯作用下得到乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯；第三步，乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯在10%钯碳氢气作用下可得到7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯；反应式如下：上述工艺中，第一步：反应温度为90℃；第二步，反应温度为150℃，反应时间为55小时；第三步，溶剂为乙醇，反应温度为50℃，反应时间12小时。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料—2-氯-3-甲基吡嗪，通过三步合成了7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。具体实施方式实施例肼基-3-甲基吡嗪的合成20摄氏度下将748g水合肼加入到300g化合物1的乙醇溶液中，加料完毕后90摄氏度磁力搅拌12小时。原料已反应完全后反应液真空浓缩，滤饼用约1L二氯甲烷打浆搅拌除去多余的水合肼。滤饼转移到单口瓶中真空干燥。得到400g黄色固体化合物2。乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯的合成将435g化合物2溶于5L草酸二乙酯中，反应液25摄氏度下磁力搅拌5小时。原料以反映完全后油泵将草酸二乙酯旋走，固体用约2L二氯甲烷打浆过滤，滤饼为副产物用500mL二氯甲烷冲洗两次。滤液浓缩用约2L乙酸乙酯打浆过滤，滤饼为150g产品。滤液旋干，硅胶拌样得到黄色固体50g，反应共得到200.00g粗品化合物3。收率30%乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯的合成将435g化合物2溶于5L草酸二乙酯中，反应液50摄氏度下磁力搅拌5小时。原料以反映完全后油泵将草酸二乙酯旋走，固体用约2L二氯甲烷打浆过滤，滤饼为副产物用500mL二氯甲烷冲洗两次。滤液浓缩用约2L乙酸乙酯打浆过滤，滤饼为150g产品。滤液旋干，硅胶拌样得到黄色固体50g，反应共得到200.00g粗品化合物3。收率35%乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯的合成将435g化合物2溶于5L草酸二乙酯中，反应液150摄氏度下磁力搅拌5小时。原料以反映完全后油泵将草酸二乙酯旋走，固体用约2L二氯甲烷打浆过滤，滤饼为副产物用500mL二氯甲烷冲洗两次。滤液浓缩用约2L乙酸乙酯打浆过滤，滤饼为150g产品。滤液旋干，硅胶拌样得到黄色固体50g，反应共得到200.00g粗品化合物3。收率50%乙基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯的合成将435g化合物2溶于5L草酸二乙酯中，反应液150摄氏度下磁力搅拌55小时。原料以反映完全后油泵将草酸二乙酯旋走，固体用约2L二氯甲烷打浆过滤，滤饼为副产物用500mL二氯甲烷冲洗两次。滤液浓缩用约2L乙酸乙酯打浆过滤，滤饼为150g产品。滤液旋干，硅胶拌样得到黄色固体50g，反应共得到200.00g粗品化合物3。收率70%7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯的合成50Psi氢气保护下将60g化合物3与10gPd/C(10%)的1.2L乙醇溶液加热至50摄氏度磁力搅拌12小时。原料反应完全后过滤滤饼用约12L乙醇冲洗至无产品。真空浓缩得到180g粗品黄色油状化合物4。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7‑叔丁基‑3‑乙基‑8‑甲基‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑3,7(8H)‑二甲酸基酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，以2‑氯‑3‑甲基吡嗪为起始原料通过水合肼乙醇为溶剂得到2‑肼基‑3‑甲基吡嗪；第二步，2‑肼基‑3‑甲基吡嗪在草酸二乙酯作用下得到2‑肼基‑3‑甲基吡嗪；第三步，乙基 8‑甲基‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑3‑甲酸基酯在10%钯碳氢气作用下可得到乙基 8‑甲基‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑3‑甲酸基酯；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种7-叔丁基-3-乙基-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3,7(8H)-二甲酸基酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，以2-氯-3-甲基吡嗪为起始原料通过水合肼乙醇为溶剂得到2-肼基-3-甲基吡嗪；第二步，2-肼基-3-甲基吡嗪在草酸二乙酯作用下得到2-肼基-3-甲基吡嗪；第三步，乙基8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯在10%钯碳氢气作用下可得到乙基8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-甲酸基酯；反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种7-叔丁基-3-乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐学芹，周强，安自强，刘月领，何燕平，焦家盛，王瑞琪，吴艳，徐富军，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12