制备细胞毒性苯并二氮杂*衍生物的方法技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备细胞毒性苯并二氮杂*衍生物的方法相关申请的引用本申请根据35U.S.C.§119(e)规定要求2016年4月26日提交的美国临时申请号62/327,973和2015年7月21日提交的美国临时申请号62/195,023的提交日期的权益。每篇以上参考的申请的全部内容均通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于制备细胞毒性吲哚啉并苯并二氮杂衍生物的新方法。专利技术背景已经显示，与先前公开的具有两个亚胺官能团的苯并二氮杂衍生物相比，具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的细胞结合剂缀合物在体内显示出高得多的治疗指数(最大耐受剂量与最小有效剂量的比率)。参见，例如WO2012/128868。先前公开的制备具有一个亚胺官能团和一个胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法涉及具有两个亚胺官能团的吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的部分还原。该部分还原步骤通常导致形成完全还原的副产物和未反应的原料，这需要繁琐的纯化步骤并导致低收率。因此，需要更有效且适合大规模生产过程的改进的制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体的方法。专利技术概述本专利技术提供了制备吲哚啉并苯并二氮杂二聚体化合物及其合成前体的各种方法。与先前公开的方法相比，本专利技术的方法可以在不需要繁琐的纯化步骤的情况下以更高的收率生成期望的二聚体化合物。这些方法更适合大规模生产过程。在第一实施方案中，本专利技术提供了制备式(2a)的化合物或其盐的方法，所述方法包括通过使式(1a)的化合物与醇保护试剂反应将醇保护基团引入到式(1a)的化合物的伯醇中的一个上，其中P1为醇保护基团；并且R101为(C1-C3)烷...
【技术保护点】
一种制备式(2a)的化合物，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.21 US 62/195,023;2016.04.26 US 62/327,9731.一种制备式(2a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括通过使式(1a)的化合物与醇保护试剂反应将醇保护基团引入到所述式(1a)的化合物的伯醇中的一个上，其中P1为醇保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。2.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为空间位阻的。3.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为新戊酰基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、二苯基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2,4,6-三甲基苯甲酰基、对溴苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、吡啶甲酰基、烟酰基、5-二苯并环庚基、三苯甲基/三苯基甲基或三(4-叔丁基苯基)甲基。4.如权利要求3所述的方法，其中所述醇保护基团为甲氧基甲基、四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、对甲氧基苄基、苄氧基甲基或2,2,2-三氯乙氧基羰基。5.如权利要求4所述的方法，其中所述醇保护基团为2,2,2-三氯乙氧基羰基。6.如权利要求1所述的方法，其中所述醇保护基团为甲硅烷基保护基团。7.如权利要求6所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。8.如权利要求7所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。9.如权利要求8所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。10.如权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团通过使所述式(1a)的化合物与R3-Cl、R3-Br、R3-I或R3-OSO2CF3在碱存在下反应来引入，其中R3为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱为非亲核性碱。12.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核性碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯或四甲基哌啶。13.如权利要求11所述的方法，其中所述非亲核性碱为咪唑。14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述反应在催化剂存在下进行。15.如权利要求14所述的方法，其中所述催化剂为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,1,3,3-四甲基胍或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中相对于所述式(1a)的化合物，使用0.8-1.2、1-5、1-2、1-1.5或1-1.2摩尔当量的所述醇保护试剂。17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中相对于所述式(1a)的化合物，使用多于2摩尔当量的所述非亲核性碱。18.一种制备式(3a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(2a)的化合物反应，其中P1为醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。19.如权利要求18所述的方法，其中由X1表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。20.如权利要求18所述的方法，其中由X1表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。21.如权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述式(2a)的化合物与磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。22.如权利要求21所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。23.如权利要求22所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。24.如权利要求21-23中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯(MsCl)。25.如权利要求18所述的方法，其中所述方法包括使卤化试剂与所述式(2a)的化合物反应，且所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。26.一种制备式(4a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(3a)的化合物与式(a1)的单体化合物反应，其中P1为醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。27.如权利要求26所述的方法，其中使所述式(3a)的化合物与所述式(a1)的单体化合物在碱存在下反应。28.如权利要求27所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。29.一种制备式(5a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(4a)的化合物，与亚胺还原剂反应，其中P1为醇保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。30.如权利要求29所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为氢化物还原试剂。31.如权利要求29所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)。32.如权利要求29所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。33.一种制备式(6a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(5a)的化合物，与醇脱保护试剂反应，其中P1为醇保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。34.如权利要求33所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸(p-TsOH)、甲酸、高碘酸。35.如权利要求33所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为盐酸或四-正丁基氟化铵。36.一种制备式(7a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(6a)的伯醇化合物反应，其中X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I、磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。37.如权利要求36所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。38.如权利要求37所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6a)的化合物与所述磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。40.如权利要求39所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。41.如权利要求39所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。42.如权利要求36-41中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯(MsCl)。43.如权利要求36所述的方法，其中所述方法包括使所述式(6)的化合物与卤化试剂反应，其中所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。44.一种制备式(7a”)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(5a”)的化合物与醇脱保护试剂和卤化试剂反应，其中P1'为酸不稳定的醇保护基团；X2’为-Br或-I；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。45.如权利要求44所述的方法，其中所述式(7a”’)的化合物由以下表示：且所述方法包括使所述式(5a”)的化合物与醇脱保护试剂和溴化试剂反应。46.如权利要求44或45所述的方法，其中所述酸不稳定的醇保护基团为乙酸根、烯丙基、甲氧基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、5-二苯并环庚基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1甲氧基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、三苯甲基/三苯基甲基或三(4-叔丁基苯基)甲基。47.如权利要求46所述的方法，其中所述酸不稳定的醇保护基团为甲硅烷基保护基团。48.如权利要求47所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。49.如权利要求47所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。50.如权利要求47所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基。51.如权利要求44-50中任一项所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲酸、高碘酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸(p-TsOH)。52.如权利要求51所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为乙酸。53.如权利要求44-52中任一项所述的方法，其中所述溴化试剂为HBr。54.如权利要求44-50中任一项所述的方法，其中使所述式(5a’)的化合物与乙酸和HBr的混合物反应。55.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(7a)的化合物，与所述式(a1)的单体化合物反应，其中R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基；并且X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)。56.如权利要求55所述的方法，其中使所述式(7a)的化合物与所述式(a1)的单体化合物在碱存在下反应。57.如权利要求56所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。58.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1a)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2a)的化合物，(2)使所述式(2a)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式(3a)的化合物，(3)使所述式(3a)的化合物与式(a1)的单体化合物反应，以形成式(4a)的化合物，(4)使所述式(4a)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5a)的化合物，(5)使所述式(5a)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(6a)的化合物，(6)使所述式(6a)的化合物与第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂反应以形成式(7a)的化合物，和(7)使所述式(7a)的化合物与所述式(a1)的单体化合物反应，以形成所述式(I’)的化合物；其中P1为醇保护基团；X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X1和X2各自独立地为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。59.一种形成式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1a)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2a”)的化合物，(2)使所述式(2a”)的化合物与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应以形成式((3a”)的化合物，(3)使所述式(3a”)的化合物与所述式(a1)的单体化合物反应，以形成式(4a”)的化合物，(4)使所述式(4a”)的化合物与亚胺还原剂反应以形成式(5a”)的化合物，(5)使所述式(5a”)的化合物与醇脱保护试剂和卤化试剂反应以形成式(7a”)的化合物，(6)使式(7a”)的化合物与所述式(a1)的单体化合物反应，以形成所述式(Ia’)的化合物，其中P1’为酸不稳定的醇保护基团；X1为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)；X2’为–Br或–I；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。60.一种制备式(9a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(4a)的化合物，与醇脱保护试剂反应；其中P1为醇保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。61.如权利要求60所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)二氟三甲基硅酸锍、氟化氢或其溶剂化物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、甲酸、高碘酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸(p-TsOH)。62.如权利要求60所述的方法，其中所述醇脱保护试剂为盐酸或四-正丁基氟化铵。63.一种制备式(10a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与所述式(9a)的化合物反应，其中X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。64.如权利要求63所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。65.如权利要求63所述的方法，其中由X2表示的所述磺酸酯为甲磺酸酯。66.如权利要求63-65中任一项所述的方法，其中所述方法包括使式(6a)的化合物与所述磺化试剂在非亲核性碱存在下反应。67.如权利要求66所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺、咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基哌啶。68.如权利要求66所述的方法，其中所述非亲核性碱为三乙胺或二异丙基乙胺。69.如权利要求63-68中任一项所述的方法，其中所述磺化试剂为甲磺酸酐或甲磺酰氯。70.如权利要求63所述的方法，其中所述方法包括使式(6a)的化合物与卤化试剂反应，并且所述卤化试剂为溴、氢溴酸、四溴化碳、三溴化磷、溴化钾、氢碘酸、碘、四碘化碳、三碘化磷、碘化钠或碘化钾。71.一种制备式(18a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(10a)的化合物与式(d1)的单体化合物反应，其中X2为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，X2为-Br、-I或磺酸酯)；P3为H或P2；P2为胺保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。72.如权利要求71所述的方法，其中P3为H且使所述(10a)的化合物与所述(d1)的单体化合物反应以形成(Ia’)的化合物：73.如权利要求71所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c1)表示：且所述式(18a)的化合物由式(11a)表示，74.如权利要求71、72或73所述的方法，其中使所述式(11a)的化合物与所述式(C1)的单体化合物在碱存在下反应。75.如权利要求74所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。76.如权利要求71-75中任一项所述的方法，其中所述胺保护基团为2-三甲基甲硅烷基乙基、(2-苯基-2-三甲基甲硅烷基)乙基、三异丙基甲硅烷氧基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基或2,2,2,2-三氯乙氧基羰基。77.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式(11a)的化合物，与胺脱保护试剂反应；其中P2为胺保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。78.如权利要求77所述的方法，其中所述胺脱保护试剂为四-正丁基氟化铵、乙酸、氟化氢吡啶、氟化铯、哌啶、吗啉或三氟乙酸。79.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将醇保护基团引入到式(1a)的化合物的伯醇中的一个上，以形成式(2a)的化合物，(2)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与所述式(2a)的化合物反应以形成式(3a)的化合物，(3)使所述式(3a)的化合物与式(a1)的单体化合物反应，以形成式(4a)的化合物，(4)使所述式(4a)的化合物与醇脱保护试剂反应以形成式(9a)的化合物，(5)使第二卤化试剂、第二磺化试剂或第二酯化试剂与所述式(9a)的化合物反应以形成式(10a)的化合物，(6)使所述式(10a)的化合物与式(d1)的单体化合物反应以形成式(18a)的化合物，和(7)使式(11a)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(Ia’)的化合物；其中P1为醇保护基团；X1和X2各自独立地为选自由以下组成的组的离去基团：-Br、-I、-Cl、磺酸酯和活化的酯(优选地，-Br、-I、磺酸酯)；P2为胺保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。80.如权利要求79所述的方法，其中P3为H且使所述(10a)的化合物与所述(d1)的单体化合物反应以形成(Ia’)的化合物。81.如权利要求80所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c1)表示：且所述式(18a)的化合物由式(11a)表示，其中P2为胺保护基团。82.一种制备式(12a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(1a)的化合物，与卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂反应，其中X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。83.如权利要求82所述的方法，其中X1为-Br或-I。84.如权利要求82或83所述的方法，其中使所述卤化试剂与所述式(1a)的化合物的伯醇在醇活化剂存在下反应。85.如权利要求84所述的方法，其中所述醇活化剂为亚硫酰氯。86.如权利要求82-85中任一项所述的方法，其中所述卤化试剂为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化钾或碘化钠。87.一种制备式(10a’)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(12a)的化合物，与式(a1)的单体化合物反应，其中X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。88.如权利要求87所述的方法，其中使所述式(12a)的化合物与所述式(a1)的单体化合物在碱存在下反应。89.如权利要求88所述的方法，其中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。90.如权利要求87-89中任一项所述的方法，其中使用相对于所述式(a1)的单体化合物的过量摩尔当量的所述式(12a)的化合物。91.一种制备式(7a’)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使式(10a’)的化合物，或其盐与亚胺还原剂反应，其中X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I、磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。92.如权利要求91所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为氢化物还原试剂。93.如权利要求91所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、甲酸铵、硼烷、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化钾(KBH4)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)。94.如权利要求91所述的方法，其中所述亚胺还原试剂为三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。95.如权利要求91-94中任一项所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。96.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1a)的化合物反应，以形成式(12a)的化合物，(2)使所述式(12a)的化合物与式(a1)的单体化合物反应，以形成式(10a’)的化合物，(3)使所述式(10a’)的化合物与式(d1)的单体化合物反应，以形成式(18a)的化合物，和(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18a)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(Ia’)的化合物；其中X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；P3为H或胺保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。97.如权利要求96所述的方法，其中P3为H且使所述(10a’)的化合物与所述(d1)的单体化合物反应以形成(Ia’)的化合物。98.如权利要求96所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c1)表示：且所述式(18a)的化合物由式(11a)表示，其中P2为胺保护基团。99.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1a)的化合物反应，以形成式(12a)的化合物，(2)使所述式(12a)的化合物与式(a1)的单体化合物反应，以形成式(10a’)的化合物，(3)使所述化合物(10a’)与亚胺还原试剂反应以形成化合物(7a’)，(4)使所述式(7a’)的化合物与所述式(a1)的单体化合物反应，以形成式(Ia’)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。100.如权利要求99所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。101.一种制备式(Ia’)的化合物，或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使卤化试剂、磺化试剂或酯化试剂与式(1a)的化合物反应，以形成式(12a)的化合物，(2)使所述式(12d)的化合物与式(d1)的单体化合物反应，以形成式(7a1’)的化合物，(3)使所述式(7a1’)的化合物与所述式(a1)的单体化合物反应，以形成式(18a)的化合物，和(4)当P3为胺保护基团时，使所述式(18d)的化合物与胺脱保护试剂反应以形成所述式(Id’)的化合物；其中X1为-Br、-I、-Cl、磺酸酯或活化的酯(优选地，X1为-Br、-I或磺酸酯)；P3为H或胺保护基团；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。102.如权利要求101所述的方法，其中P3为H且使所述(10a’)的化合物与所述(d1)的单体化合物反应以形成(Ia’)的化合物。103.如权利要求101所述的方法，其中P3为P2；所述单体化合物由式(c1)表示：且所述式(18a)的化合物由式(11a)表示，其中P2为胺保护基团。104.如权利要求101-103中任一项所述的方法，其中X1为甲磺酸酯。105.一种制备式(13a)的化合物，或其盐的方法，所述方法包括使氯化试剂与式(2a)的化合物反应，其中P1为醇保护基团；X3为-Cl；并且R101为(C1-C3)烷基、吡啶基或硝基吡啶基。106.如权利要求105所述的方法，其中所述醇保护基团为甲硅烷基保护基团。107.如权利要求106所述的方法，其中所述甲硅烷基保护基团为所述甲硅烷基保护基团为二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-三甲基乙基甲硅烷基(TEOC)或[2-(...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·格莱德，M·施祖卡，M·L·米勒，R·A·西尔瓦，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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