苯并二氮杂*衍生物的合成制造技术

本发明专利技术涉及合成通式I的苯并二氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并二氮杂*衍生物的合成专利
本专利技术涉及苯并二氮杂衍生物的合成。背景苯并二氮杂衍生物如YF476用作胃泌激素/CCK2受体的拮抗剂(Semple等人，JMedChem1997；40:331–341)。其它苯并二氮杂衍生物见述于WO93/16999，Yano等人的ChemPharmBull(Tokyo)1996；44:2309–2313,Murphy等人的ClinPharmacolTher1993；54:533–39和Kramer等人的BiolPsychiatry1995；37:462–466。Semple等人所述的苯并二氮杂衍生物类的合成涉及异氰酸酯与胺的结合，所述异氰酸酯例如是3-[N-(叔丁氧基羰基)甲基氨基]苯基异氰酸酯，所述胺例如是(R)-3-氨基-1[(叔丁基羰基)-甲基]-2,3-二氢-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。该异氰酸酯是使用有爆炸风险的叠氮化学制备的。仍然需要改善的合成方法来用于生产这类苯并二氮杂衍生物，避免需要使用有爆炸风险的叠氮化学。另外，仍然需要有效的胃泌素/胆囊收缩素2(CCK2)受体拮抗剂，其可以成功地用于药物组合物中，以在药代动力学方面提供有益的性质、改善生物利用度、避免需要与食物一起给药以及尽可能减少制剂所需加工步骤等。
技术实现思路
第一方面，本专利技术提供生产通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，式中：R1是:(i)-CH2C(O)C(R2)(R3)-L-R4或-CH2CHOHC(R2)(R3)-L-R4，其中:R2和R3各自独立地为H、C1–3脂族基、卤素或C1–3卤代脂族基，或其中R2和R3与它们所键合的间隔碳原子一起形成C3–6碳环部分；L是键或C1–3亚烷基；和R4是–OR5或–SR5，其中R5是氢、任选取代的烷基(例如C1-6烷基，诸如甲基)、保护基团或–C(O)R6，其中R6是任选取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；(ii)-CH2CHOH(CH2)aR7或-CH2C(O)(CH2)aR8，其中a是0或1，R7和R8选自烷基、环烷基和在杂原子处被任选取代的饱和杂环基；或(iii)任选取代的脂族部分；W和X独立地是氢、卤素、C1–8烷基或C1–8烷氧基；环A和B各自独立地是单环芳基或杂芳基，该单环芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰胺基(carboxamido)、氰基、-SO3H和任选取代的C1–8烷基、C1–8烷氧基、C1–8烷基氨基或二(C1–8烷基)氨基，其中，R1、环A或环B上的任何一个或多个取代基可以是未被保护或被保护的形式；其中，所述方法包括：(a)通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物(b)通过将通式(I-C)的化合物、光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，然后将通式(I-B)的化合物加入反应混合物中，以形成通式(I)的化合物：其中，光气合成等同物是羰基二咪唑(CDI)、双光气、三光气、氯甲酸酯(例如4-硝基苯基氯甲酸酯)或二琥珀酰亚胺基碳酸酯。光气合成等同物或光气可以是例如CDI。在一些实施方式中，在R1、环A或环B上任何一个或多个取代基为被保护形式的情况中，所述方法包括额外的脱保护步骤，以除去一个或多个保护基团。例如，如上所述，在通式(I-A)、(I-B)或(I-C)的化合物中，保护基团可以存在于R1、环A或环B上的任何一个或多个取代基上，在这些实施方式中，所述方法可包括额外的脱保护步骤，以除去一个或多个保护基团，形成通式(I)的化合物或文中所述的任何该化合物的实施方式。因此，所述方法可包括通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物，具体是通过首先形成被保护的化合物(I)，然后用额外的脱保护步骤除去一个或多个保护基团，形成通式(I)的化合物；或者通过将通式(I-C)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，然后将通式(I-B)的化合物加入该反应混合物中，形成通式(I)的化合物，具体是通过首先形成被保护的化合物(I)，然后用额外的脱保护步骤除去一个或多个保护基团，形成通式(I)的化合物。在一些实施方式中，所述方法包括步骤(a)，即通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物，将该反应混合物保持在不超过50℃、不超过40℃或优选不超过30℃的温度。在所述方法包括步骤(a)，即通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物的情况中，通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气可以任何顺序添加到溶剂中。添加这些化合物以提供反应混合物导致反应混合物中发生反应，形成通式(I)的化合物。优选地，在添加通式(I-B)的化合物之前，先将通式(I-A)的化合物和光气合成等同物或光气添加到溶剂中。在一些实施方式中，在将通式(I-A)的化合物和光气合成等同物或光气添加到溶剂中的过程中，反应混合物的温度保持在0–10℃、优选0–5℃的温度。在后续添加通式(I-B)的化合物的过程中，优选将反应混合物保持在不超过30℃的温度，例如保持在15–20℃。在步骤(a)中，非质子溶剂可以是例如二氯甲烷、乙腈或甲苯，优选是二氯甲烷。在所述方法包括步骤(b)，即通过将通式(I-C)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，然后将通式(I-B)的化合物加入反应混合物中的情况中，添加这些化合物导致反应混合物中发生反应，形成通式(I)的化合物。步骤(b)的过程可包括在添加通式(I-B)的化合物之前，将反应混合物加热到至少40℃、优选至少50℃的温度。或者替代加热，步骤(b)的过程可包括在添加通式(I-B)的化合物之前，将非水性碱添加到反应中。在步骤(b)中，非质子溶剂可以是例如二氯甲烷、乙腈或甲苯，优选是乙腈。应理解，通式(I-A)、(I-B)和(I-C)的化合物或文中所述的任何其实施方式中环A和B、R1、W和X的定义相当于通式(I)或文中所述的任何其实施方式中呈现的那些取代基或其保护形式。因此，在通式(I-A)和(I-C)中，环A是单环芳基或杂芳基，该单环芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰胺基、氰基、-SO3H和任选取代的C1–8烷基、C1–8烷氧基、C1–8烷基氨基或二(C1–8烷基)氨基，其中环A上的任何一个或多个取代基可以是未被保护或被保护的形式；在通式(I-B)中，W和X独立地是氢、卤素、C1–8烷基或C1–8烷氧基；环B是单环芳基或杂芳基，该单环芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰胺基、氰基、-SO3H和任选取代的C1–8烷基、C1–8烷氧基、C1–8烷基氨基或二(C1–8烷基)氨基，其中环B上的任何一个或多个取代基可以是未被保护或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.07 GB PCT/GB2015/052291;2015.08.07 GB 15131.一种制备通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：式中：R1是:(i)-CH2C(O)C(R2)(R3)-L-R4或-CH2CHOHC(R2)(R3)-L-R4，其中:R2和R3各自独立地为H、C1–3脂族基、卤素或C1–3卤代脂族基，或其中R2和R3与它们所键合的间隔碳原子一起形成C3–6碳环部分；L是键或C1–3亚烷基；和R4是–OR5或–SR5，其中R5是氢、被任选取代的烷基(例如C1-6烷基，诸如甲基)、保护基团或–C(O)R6，其中R6是被任选取代的脂族、杂脂族、芳族或杂芳族部分；(ii)-CH2CHOH(CH2)aR7或-CH2C(O)(CH2)aR8，其中a是0或1，R7和R8选自烷基、环烷基和在杂原子处被任选取代的饱和杂环基；或(iii)被任选取代的脂族部分；W和X独立的是氢、卤素、C1–8烷基或C1–8烷氧基；环A和B各自独立的是单环芳基或杂芳基，该单环芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰胺基、氰基、-SO3H和任选取代的C1–8烷基、C1–8烷氧基、C1–8烷基氨基或二(C1–8烷基)氨基，其中，R1、环A或环B上的任何一个或多个取代基可以是未被保护或被保护的形式；其中，所述方法包括：(a)通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物(b)通过将通式(I-C)的化合物、光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，然后将通式(I-B)的化合物加入反应混合物中，以形成通式(I)的化合物：其中，光气合成等同物是羰基二咪唑(CDI)、双光气、三光气、氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物，其中所述光气合成等同物是CDI、双光气、三光气、氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通过将通式(I-C)的化合物、光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，然后将通式(I-B)的化合物加入反应混合物中，以形成通式(I)的化合物，其中所述光气合成等同物是羰基二咪唑、双光气、三光气、氯甲酸酯或二琥珀酰亚胺基碳酸酯。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述光气合成等同物或光气是羰基二咪唑。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在R1、环A或环B上任何一个或多个取代基为被保护形式的情况中，所述方法包括额外的脱保护步骤，以除去一个或多个保护基团。6.如权利要求1，2，4或5中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤(a)：通过将通式(I-A)的化合物、通式(I-B)的化合物和光气合成等同物或光气加入非质子溶剂中来提供反应混合物，以形成通式(I)的化合物，其中通式(I-A)的化合物和光气合成等同物或光气在添加通式(I-B)的化合物之前加入溶剂中。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂是二氯甲烷、乙腈或甲苯。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，R1是-CH2C(O)C(R2)(R3)-L-R4。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于：(a)环A和环B中的至少一个是未取代或取代的苯基或吡啶基；和/或(b)W和X独立地是H、卤素、C1–3烷基或C1–3烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·博伊斯，L·汤姆森，D·A·吉尔伯特，D·伍德，
申请(专利权)人：特里奥医药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB