一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术公开了一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体。本发明专利技术提供了一种如式1所示的二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物2和化合物3进行环合反应，得到化合物1即可。该方法操作安全、成本低且收率高。

Preparation method and intermediate of two aryl - 1 - thioacylurea compounds

The invention discloses a method for preparing two aryl - (-) - thioacylurea compounds and an intermediate thereof. The present invention provides a preparation method of two aryl ethyl enoyl thiourea compounds shown in Formula 1, which includes the following steps: in the solvent, compound 2 and compound 3 are cyclized, and compound 1 can be obtained. This method has the advantages of safe operation, low cost and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体
本专利技术涉及一种二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法及其中间体。
技术介绍
Apalutamide为强生研发的用于治疗前列腺癌的药物。CN101454002A公开了其工艺路线：该路线以N-甲基-4-氨基-2-氟苯甲酰胺、环丁酮和氰化钠为原料制得N-甲基-4(1-氰基环丁基氨基)-2-氟苯甲酰胺，再与5-异硫代氰酸基-3-三氟甲基吡啶-2-腈反应得到Apalutamide。其收率只有30％，存在重大安全隐患(在酸性条件下使用了剧毒的氰化钠)且反应条件苛刻(环合反应需使用微波加热)。同时，Apalutamide类似物恩杂鲁胺的工艺路线多见文献报道：1、CN103108549A该路线以N-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺和氨基并丁酸为原料制得2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-2-甲基丙酸，而后甲酯化，再与3-三氟甲基-4-腈基-异硫代氰酸苯酯反应得到恩杂鲁胺。其记载的收率为82％，但CN105461634A的对比实施例2曾重复该反应，收率仅为44.9％。2、CN105461634A其实施例1～3记载了与CN103108549A相似本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示的二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物2和化合物3进行环合反应，得到化合物1即可；所述的溶剂为“体积比值为2～3的二甲亚砜和醋酸异丙酯”、或者、甲苯；

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示的二芳基乙内酰硫脲类化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物2和化合物3进行环合反应，得到化合物1即可；所述的溶剂为“体积比值为2～3的二甲亚砜和醋酸异丙酯”、或者、甲苯；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应在保护气体的存在下进行；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比值为0.3L/mol～0.6L/mol；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的二甲亚砜和醋酸异丙酯的体积比值为2.5～2.7；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比值为1.0～3.0；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应的温度为80℃～120℃；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应以化合物2或化合物3不再反应时为止；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应的后处理为：以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应在保护气体的存在下进行时，所述的保护气体为氮气或氩气；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的溶剂与所述的化合物3的体积摩尔比值为0.4L/mol～0.5L/mol；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的化合物2与所述的化合物3的摩尔比值为1.5～2.5；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，所述的环合反应的温度为90℃～95℃或105℃～110℃；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应的后处理为“以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可”时，所述的水与所述的反应液的体积比值为1.5～3.0；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应的后处理为“以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可”时，所述的有机溶剂为醋酸异丙酯或甲苯；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应的后处理为“以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可”时，所述的有机溶剂与所述的反应液的体积比值为4.0～7.0；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应的后处理为“以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可”时，所述的萃取的次数为1次、2次、3次或4次；和/或，在所述的化合物2和化合物3的反应中，当所述的环合反应的后处理为“以水稀释反应液后，用有机溶剂萃取，合并并去除有机相即可”时，所述的去除有机相的手段为蒸馏；和/或，在所述的化合物2和化合物3的...

【专利技术属性】
技术研发人员：卞红平，杨建浪，聂丰斌，杨悦宁，江小亮，
申请(专利权)人：上海丰瑞医药科技有限公司，江西金丰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31