一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法技术

一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈；本发明专利技术提供了一种以2‑甲氧基‑5‑羟基‑8‑二甲基‑7,8二氢萘‑7‑酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，再与4‑吗啉‑4‑基‑哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。

Preparation of a new anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor eritinib

A new method for the preparation of alitinib, a new anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, the new anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, eritinib chemical name, is 9, 6, 6, two methyl 8, 11 (4), 11, 6, 11, two hydrogen, benzo and carbazole 3 nitrile The invention provides a kind of 9 acetylene 6, 6, two methyl two methyl 8, 8 hydroxyl hydroxyl hydroxyl 11, a kind of 2 polymethoxy hydroxyl two methyl two hydroxy naphthalene 7 naphtha 7 acetone as starting material by chlorination, oxidation, substitution, alkylation, cyclization, substitution reaction, reduction reaction, nitrile reaction, and nitrile reaction. It is 6, 11, two hydrogen, two hydrogen, benzo, [b] carbazole, methyl nitrile, and then the condensation of 4 morpholine 4, which simplifies the reaction process, the reaction conditions are mild, the reaction is easy to be treated, the purification is easier, the yield is high, and it is suitable for industrialization, and it is important to improve the economic and social benefits of eritinib. Real meaning.

【技术实现步骤摘要】
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法所属
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法。
技术介绍
艾立替尼(Alectinib)是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药株式会社(ChugaiPharmaceutical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，由于其对克唑替尼(Crizotinib)耐药的患者仍然有效，且能显著减少脑转移，该药2013年9月被美国FDA授予“突破性治疗药物”的地位，2014年7月在日本获准上市。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾立替尼”。
技术实现思路
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法；本专利技术提供了一种以2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮为起始原料经氯代反应、氧化反应、取代反应、烷基化反应、环合反应、取代反应、还原反应、腈化反应得到9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再与4-吗啉-4-基-哌啶进行缩合，简化了反应过程，反应条件温和，同时反应后处理方便，纯化更加容易，收率高，适合工业化，对艾立替尼的经济和社会效益的提高有着重要的现实意义。为实现上述目的，本专利技术的制备方法具体路线如下：本专利技术的技术方案实施如下：一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：A.氯代反应首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②。B.氧化反应首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③。C.取代反应将氨基钠与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④。D.烷基化反应将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤。E.环合反应将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥。F.取代反应将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦。G.还原反应首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦，不断搅拌，室温反应2～4小时，发生还原反应，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧。H.腈化反应首先将步骤G中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑧加入盛有有机溶剂与盐酸的体积比为1:1.2～1:1.5的混合液的反应容器内，在无水环境下加入金属催化剂，充分混合搅拌，反应12～15小时后，TLC检测完成，其次向反应容器内加入亚硝酸钠与腈亚铜按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，继续反应8～10小时，发生腈化反应，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨。I.缩合反应将步骤H中生成的9-乙基-6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨与4-吗啉-4-基-哌啶按物质的量之比为1:1～1:1.4混合后加入到反应容器内，在85％的浓硫酸溶液存在下加入催化剂进行充分混合搅拌，增大压强，增加温度，发生缩合反应，反应完毕后冷却降温，加入乙酸乙酯萃取3次，收集水相，搅拌析出固体，抽滤，滤饼重结晶，生成9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑩，即新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼。所述A中的有机溶剂为三氟甲磺酸酐与三氯氧磷体积之比为1:1的混合液，所述氯化剂为氯酸酐。所述步骤B中的酸为90％的硫酸，所述氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、1,4二氧六环或四氢呋喃，所述反应时间为10～12小时。所述步骤D中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述有机溶剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺，所述烷基化试剂为3-溴硝基苯。所述步骤E中的机溶剂为N-甲基吡咯烷酮或叔戊醇，所述环合剂为过氧化苯甲酰。所述步骤F中的催化剂为三氯化铝。所述步骤H中的有机溶剂为乙醇、乙醚、苯或油，所述金属催化剂为铁或锡。所述步骤I中的催化剂为亚硫酸氢钠，所述反应压强为2.5～3MPa，反应温度为230℃。下面详细地说明本专利技术：一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，包括以下工艺步骤：A.氯代反应首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②。步骤A中的使用的有机溶剂的目的是为了溶解起始原料2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①。调节PH值为9～10，是为了保证反应过程中离子析出，产率较高。B.氧化反应首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑吗啉‑4‑基‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法，所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼化学名称为9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其结构式为：，其特征在于：制成所述新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾立替尼的制备方法包括以下工艺步骤：A.氯代反应首先将2-甲氧基-5-羟基-8-二甲基-7,8二氢萘-7-酮①加入到有机溶剂与水的体积比为1:1.1～1:1.5的混合液中，其次加入氯化剂，充分搅拌至反应结束，用氢氧化钠调至PH值为9～10，最后过滤、干燥，得到2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②；B.氧化反应首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.2～1:1.6的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤A中得到的2-甲氧基-5-羟基7-氯-8-二甲基-7,8二氢萘②，不断搅拌，反应一段时间至结束，冷却、过滤、干燥，得到2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③；C.取代反应将氨基钠与步骤B得到的2-甲氧基-7-氯-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮③按物质的量之比为1:1～1:1.3混合后加入到反应容器内，然后加入液氨40～80ml，室温搅拌1～3小时，TLC检测结束，将反应液倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④；D.烷基化反应将碱溶于水中制备碱溶液，加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌后加入烷基化试剂与步骤C得到的2-甲氧基-7-氨基-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮④按物质的量之比为1:1.4～1：1.7的混合物，在氮气保护下充分混合搅拌，于80～90℃下发生烷基化反应，生成N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤；E.环合反应将步骤D中生成的N-2-甲氧基-7-[(3-硝基苯基)氨基]-8-二甲基-5,6,7,8四氢萘-5-酮⑤加入盛有有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2的混合液的反应容器内,加入环合剂，充分搅拌，经紫外光引发环合反应生成3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥；F.取代反应将步骤E中生成的3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑥与氯乙烷按物质的量之比为1:0.5～1:0.8混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，生成9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑⑦；G.还原反应首先将氢碘酸与乙醇按体积比为1:1～1:1.5于容器内混合搅拌，其次加入步骤F中生成的9-乙基-3-硝基-6，6-二甲基-8-甲氧基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：董丹丹，
申请(专利权)人：董丹丹，
类型：发明
国别省市：江西,36