FGFR表达以及对FGFR抑制剂的敏感性制造技术

描述了一种选择患有癌症的受试者用于治疗方案的方法，所述治疗方案为施用包含有效量的FGFR抑制剂的药物组合物，所述方法包括(1)从所述受试者中获取肿瘤或液体活检组织；(2)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3中任意或全部的表达水平，并且(3)比较所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平与预先设定的阈值水平，并且如果所确定的水平超过阈值水平，则宣告所述受试者适合所述治疗方案。本发明专利技术还涉及一种个体化的癌症治疗方法，其包括通过以上描述的方法选择受试者，并使受试者接受治疗方案，所述治疗方案包含施用包含有效量的FGFR抑制剂的药物组合物。

FGFR expression and sensitivity to FGFR inhibitors

A method for selecting a patient with a cancer for a treatment scheme is described. The treatment scheme is a pharmaceutical composition with a FGFR inhibitor containing an effective amount, the method including (1) obtaining a tumor or a liquid biopsy tissue from the subject, and (2) determining any or all expression levels in FGFR1, FGFR2 and FGFR3, And (3) compare the level of expression of at least one of the determined FGFR1, FGFR2 and FGFR3, and the predetermined threshold level, and if the determined level exceeds the threshold level, it is declared that the subject is suitable for the treatment scheme. The invention also relates to an individualized treatment for cancer, which includes the selection of subjects through the above described method and a treatment scheme for the subjects, and the treatment scheme includes the application of a pharmaceutical composition containing an effective amount of FGFR inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR表达以及对FGFR抑制剂的敏感性
本专利技术涉及选择具有肿瘤的受试者用于用FGFR抑制剂治疗，以及涉及用这种抑制剂治疗这种受试者。
技术介绍
成纤维细胞生长因子及其受体(FGFR)驱动影响细胞增殖、迁移和存活的重要发育信号传导途径。异常的FGF信号传导在许多癌症中起作用。Turner,N.和Grose,R.(2010)Nat.Rev.Cancer10:116-29。FGFR家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4组成。FGFR是在一部分肿瘤中通过基因扩增、突变或染色体易位或重排激活的酪氨酸激酶。FGFR1的扩增发生在鳞状细胞肺癌和雌激素受体阳性乳腺癌中。FGFR2还在胃癌和乳腺癌中扩增。在子宫内膜癌中观察到FGFR2突变，并在膀胱癌中观察到FGFR3突变。TheCancerGenomeAtlasNetwork(2012)Nature489:519-25；ElbauomyElsheikh,S.等人(2007)BreastCancerRes.9:R23；Turner,N.等人(2010)CancerRes.70:2085-94；Peng,D.F.等人(2003)J.Pathol.201:439-50；Matsumoto,K.等人(2012)Br.J.Cancer106:727-32；Byron,S.A.等人(2008)CancerRes.68:6902-7；Cappellen,D.等人(1999)Nat.Genet.23:18-20；Al-Ahmadie,H.A.等人(2011)J.Pathol.224:270-9.在多种癌症中报道了FGFR1、FGFR2和FGFR3的染色体易位和重排。Parker,B.C.等人(2014)J.Pathol.232:4-15.FGFR融合基因也在多种血液和实体瘤型癌症中被报道。例如，乳腺癌中的FGFR1-ERLIN2，鳞状细胞肺癌中的FGFR2-KIAA1967，多发性骨髓瘤中的FGFR3易位t(4,14)。注意到，一些融合发生在不同的癌症中。例如，FGFR3-TACC3融合发生在胶质母细胞瘤、膀胱癌和鳞状细胞癌中。已知融合基因的综合列表见于例如Annala等人(2013)或于Shaw,A.T.等人(2013)NatureReviewsCancer13:772-87中。为了满足明确的需求，开发了一些或多或少特异性的FGFR抑制剂。它们包括PD173074(Mohammadi等人(1998)EMBOJ.17:5896-904)、帕唑帕尼(Pazopanib)(Harris等人(2009)J.Med.Chem.51:4632-40；Keisner和Shah(2011)Drugs71:443-54)、AZD4547(Gavine等人(2012)CancerRes.72:2045-56)、普纳替尼(Ponatinib)(或AP24534)(Huang等人(2010)J.Med.Chem.53:4701-19)、多韦替尼(Dovitinib)(Trudel等人(2005)Blood105:2941-8；Man等人(2014)J.Cell.Mol.Med.18:143-55)、BGJ398(Guagnano等人(2011)J.Med.Chem.54:7066-83)、E-3810也称为德立替尼(Lucitanib)(Bello等人(2011)CancerRes.71:1396-405)、JNJ-42756493(Squires等人(2008)AACRAbstract1545)、ARQ087(Yu等人(2011)CancerRes.71(增刊1)3671)、LY2874455(Zhao等人(2011)MolCancerTher.10:2200-10)、BAY1163877(Heroult等人(2014)CancerRes.74(增刊19)-Abstract1739)、ASP5878(73rdAnnualMeetingoftheJapaneseCancerAssociation(2014)-Abstract/Poster1411)、E7090(SaoriWatanabeMiyano等人(2015)AACRAbstract770)、ODM-203(等人26thENASymposium(2014)Eur.J.Cancer50(S6):142-Abstract432)、尼达尼布(Nintedanib)(Roth等人(2015)JMedChem.58:1053-63)、TAS-120(Ochiiwa等人(2013)AACR；Mol.CancerTher.12(11增刊),AbstractA270)、PRN1109和PRN1371(均于：PhanVT.等人26thENASymposium(2014)Eur.J.Cancer50(S6):157-Abstract483)。它们还包括在国际专利公开WO2011/016528中描述的抑制性氨基吡唑衍生物及其药学上可接受的盐，包括特别是5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-(1H-吲哚-2-基)-甲酮，本文称为化合物A。现在有几种FGFR抑制剂正在对人类受试者施用，因此产生了关于用于确定是否应该用特定抑制剂治疗特定受试者的恰当标准的问题。该问题涉及针对携带突变激活的FGFR的肿瘤、表达FGFR融合蛋白的肿瘤和/或含有扩增的、未突变或突变的FGFR基因的肿瘤，抑制剂是否具有活性。一个相关的问题涉及对于特定FGFR家族成员的特异性。这些问题的答案可能是抑制剂特异性的。目前的实践似乎是用优选的FGFR抑制剂治疗含有FGFR基因中的任意上述遗传学改变的任意肿瘤。显然，恰当的选择标准还不得而知。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于鉴定和选择可能对治疗方案有响应的、被诊断患有癌症的一组受试者的方法，所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物。所述方法包括从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织(biopsy)，确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平，并且如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过那种FGFR的预先设定的阈值水平，则认为或宣告所述受试者适宜接受所述治疗方案。在特定实施方案中，上述方法在信使RNA(mRNA)水平下确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平。可以通过任意合适的方法来评估信使RNA水平。优选为通过数字方法的FGFRmRNA分子的检测。这种类型的具体方法是本文使用的NanoString的nCounter基因表达测定。另一种合适的方法是反转录和定量PCR。为了给FGFR1、FGFR2和FGFR3中的每一个设定阈值水平，汇编了一个均衡的患者衍生的肿瘤异种移植物(PDX)模型集，该模型分为四种不同的类别，其在所述集中类似地表示为：(i)FGFR基因的拷贝数增加并且FGFR过表达，(ii)FGFR基因的拷贝数增加而FGFR不过表达，(iii)FGFR基因的拷贝数不增加，但FGFR过表达，以及(iv)FGFR融合基因产物表达。测量FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平和用化合物A治疗的功效。这些数据确立了响应率和FGFR百分比临界表达本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种个体化的癌症治疗方法，其包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织，(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平，以及，(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平，则使所述受试者接受治疗方案，所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 IB PCT/IB2015/001245;2016.03.14 IB PCT/1.一种个体化的癌症治疗方法，其包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织，(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平，以及，(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平，则使所述受试者接受治疗方案，所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在信使RNA水平下测量。3.根据权利要求2所述的方法，其中预先设定的至少一种FGFR的阈值表达水平对应于所述至少一种FGFR的自44％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.104至0.641，对于FGFR2为从0.257至1.094，对于FGFR3为从0.128至0.815，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。4.根据权利要求2所述的方法，其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自60％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.301至0.641，对于FGFR2为从0.669至1.094，对于FGFR3为从0.289至0.815，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。5.根据权利要求2所述的方法，预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自65％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.484至0.641，对于FGFR2为从0.884至1.094，对于FGFR3为从0.490至0.815，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。6.根据权利要求2所述的方法，其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自70％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.558至0.641，对于FGFR2为从0.984至1.094，对于FGFR3为从0.671至0.815，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是胃癌，并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自44％至83％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.257至1.610，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是胃癌，并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自60％至83％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.669至1.610，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是胃癌，并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自70％至83％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.984至1.610，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是胃癌，并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自80％至83％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.146至1.610，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。11.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是食管鳞状细胞癌，并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自44％至84％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.104至1.362，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。12.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是食管鳞状细胞癌，并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自60％至84％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.301至1.362，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。13.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是食管鳞状细胞癌，并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自70％至84％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.558至1.362，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。14.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是食管鳞状细胞癌，并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自80％至84％临界表达水平的任意水平，其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.759至1.362，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。15.根据权利要求1所述的方法，其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在蛋白水平下测量。16.一种选择患有癌症的受试者用于治疗方案的方法，所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物，所述方法包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织，(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平，以及，(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平，则认为所述受试者适合所述治疗方案。17.根据权利要求16所述的方法，其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在信使RNA水平下测量。18.根据权利要求17所述的方法，其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自44％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于由nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.104至0.641，对于FGFR2为从0.257至1.094，对于FGFR3为从0.128至0.815，16种参考基因为ACTB，ALAS1，CLTC，MRPL19，RPL19，RPLP0，SF3A1，TBP，TUBB，c1orf43外显子1，c1orf43外显子2，CHMP2A外显子3，EMC7外显子5，EMC7外显子3，GPI外显子4和GPI外显子6。19.根据权利要求17所述的方法，其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自60％至73％临界表达水平的任意水平，对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平，对于FGFR1，其为从0.301至0.641，对于FGFR2为从0.669至1.094...

【专利技术属性】
技术研发人员：安妮·瓦兰谢塞克斯，科琳·穆隆，弗兰克·布里绍里，安娜·波科尔斯卡博奇，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH