沃拉帕沙中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗凝血药物沃拉帕沙中间体化合物及其制备方法。具体包括：从全新的肟类化合物B出发，经过5步反应合成沃拉帕沙的关键酰胺中间体G。通过这些中间体可以进一步方便的合成沃拉帕沙及其类似物。该路线避免使用高极性高沸点溶剂、避免了温度过低和过高的操作，简单易行，生产成本低，适合工业化生产。具体如下：

【技术实现步骤摘要】
沃拉帕沙中间体及其制备方法
：本专利技术涉及药物的化学合成领域。本专利技术涉及一种抗凝血药物沃拉帕沙的中间体化合物及其制备方法。通过该中间体化合物及其制备方法，可以方便的合成沃拉帕沙。
技术介绍
：凝血素受体广泛存在于血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤维细胞中，与血栓形成、炎症反应、脉粥样硬化和纤维增殖紊乱相关。本专利技术涉及的新型抗凝血药物沃拉帕沙(Vorapaxar)，由默沙东公司研制，能够抑制由抑制凝血酶诱导的血小板聚集。沃拉帕沙在2014年被FDA批准上市，用于心脏病、卒中以及心血管疾病的治疗。其化学结构如下(化合物1)。这类化合物的合成已有专利WO2006076415和WO2008005348报道。其中，主要的合成路线如下：原研专利的这条路线大量使用溶剂NMP，其后处理产生的废水对环境不友好。该路线中存在-78度的低温和145度的高温操作，能耗高，不利于大规模生产。另外，该路线的原料1-1需要从头合成，路线繁琐，收率低，大大提高了生产成本。所以，目前工业界需要更加简单、高效和环境友好的沃拉帕沙中间体1-8的制备方法。
技术实现思路
：本专利技术提供了一条全新的沃拉帕沙中间体制备路线，提供了一系列全新的中间体及制备方法。通过这些中间体可以进一步方便的合成沃拉帕沙及其类似物。该路线避免使用高极性高沸点溶剂、避免了温度过低和过高的操作，简单易行，生产成本低，适合工业化生产。具体如下：本专利技术涉及的化合物及其制备方法具体如下：1.具备如下结构的肟类化合物B：其中，R1为C1-C6的直链或带有支链的烷基；优选为甲基、乙基。化合物B可由化合物A与带有R1的烷氧基胺缩合得到。2.具备如下结构的化合物D：其中，R1与化合物B相同；X为取代的含氧基团(-OR2)或取代的氨基(-NR3R4)。其中，R2、R3、R4可各自独立的取自C1-C6的直链或带有支链的烷基，取代的苯基或取代的苄基。优选为甲基、乙基、苯基、苄基。化合物D可由化合物B与带有上述X取代的化合物C在缩合剂和其他试剂的作用下缩合得到。其中，缩合剂选自EDCI、DCC、CDI；其他试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。3.具备如下结构的化合物E：其中，R1、X与化合物D相同；化合物E可由化合物D在林德拉催化剂(5％Pd-CaCO3)、喹啉于氢气中还原得到。氢气的压力为1-5个大气压。林德拉催化剂用量为底物质量的1％-5％，林德拉催化剂与喹啉的质量比为3:1到1:1.4.具备如下结构的化合物F：其中，R1、X与化合物E相同；化合物F可由化合物E在溶剂中加热，发生分子内的Diels-Alder反应得到。其中，溶剂选自甲苯，邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、或2种或2种以上的以上溶剂的混合溶剂；5.具备如下结构的化合物G：其中，X与化合物F相同；化合物G可由化合物F在硼试剂的作用下经过还原反应，并进一步与氯甲酸乙酯缩合得到。其中，硼试剂选自金属硼氢化合物或硼烷类，进一步优选自NaBH4，NaBH3CN，NaBH(OAC)3或BH3的THF溶液。实施方案：以下通过数个具体实施例对本专利技术的技术方案进行非限制性的具体说明。实施例1：化合物B-1的制备：将110.0g化合物A溶解于660ml水中，搅拌20分钟。在0度下1N氢氧化钠溶液将反应体系pH调节至6.5。将含60.8g甲氧基胺盐酸盐的220ml水溶液在0度下缓慢地加入上述体系中，搅拌2小时。带产品充分析出后过滤，滤饼用水洗后真空烘干。得到98.2g产品，收率76％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝15.2Hz,1H),6.87(s,1H),5.98(d,J＝15.0Hz,1H),5.73–5.67(m,1H),3.74(s,3H),2.80(d,J＝1.1Hz,2H),2.23–2.13(m,4H).Mass[M+H+]:196.1.实施例2：化合物B-2的制备：将41.0g化合物A溶解于250ml水中，搅拌20分钟。在0度下用1N氢氧化钠溶液将反应体系pH调节至6.5。将含26.5g乙氧基胺盐酸盐的80ml水溶液在0度下缓慢地加入上述体系中，搅拌2小时。带产品充分析出后过滤，滤饼用水洗后真空烘干。得到36.4g产品，收率70.5％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.40(d,J＝15.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.94(d,J＝15.2Hz,1H),5.71–5.65(m,1H),3.57(q,J＝8.0Hz,2H),2.80(d,J＝1.2Hz,2H),2.23–2.13(m,4H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H).Mass[M+H+]:210.1.实施例3：化合物D-1的制备：取5.0g化合物B-1加入60ml二氯甲烷中，随后加入625mg的4-二甲氨基吡啶。充分搅拌后，在0度下加入5.0gEDCI。搅拌15分钟后，滴加5.5g化合物C的20ml二氯甲烷溶液，并保持温度在0度下。反应6小时后，先后用水和5％的NaHCO3水溶液洗一次，将二氯甲烷浓缩干。经过柱层析纯化后，得到7.7g产品D-1，收率82％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.34(s,3H),7.38–7.27(m,3H),6.03(d,J＝15.0Hz,1H),5.62(q,J＝6.9Hz,1H),5.56(dt,J＝5.9,1.7Hz,1H),5.26(d,J＝12.4Hz,1H),4.80(d,J＝12.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.29(dtd,J＝18.1,2.2,1.0Hz,1H),3.24–3.16(m,1H),2.74(ddd,J＝18.5,5.0,1.5Hz,1H),2.15(ddd,J＝18.6,12.4,4.8Hz,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(dddt,J＝18.1,6.0,4.7,1.4Hz,1H),1.06–0.95(m,1H).Mass[M+H+]:382.1.实施例4：化合物D-2的制备：取13.2g化合物B-2加入105ml二氯甲烷中，随后加入6.6g的三乙胺。充分搅拌后，在0度下加入10.7gCDI。搅拌15分钟后，滴加9.4g化合物C的40ml二氯甲烷溶液，并保持温度在0度下。反应7小时后，先后用水和5％的NaHCO3水溶液洗一次，将二氯甲烷浓缩干。经过柱层析纯化后，得到14.9g产品D-2，收率74％。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28(ddt,J＝13.9,2.3,1.2Hz,1H),6.01(dt,J＝5.9,1.9Hz,1H),5.82(d,J＝15.2Hz,1H),5.75(q,J＝6.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.76(qd,J＝8.1,5.0Hz,2H),3.65(dtt,J＝17.9,2.1,1.0Hz,1H),3.33–3.24(m,1H),2.95(ddd,J＝13.9,4.7,1.6Hz,1H),2.32(ddd,J＝13.7,12.3,4.6Hz,1H),1.99–1.89(m,1H),1.83–1.72(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H).M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式所示的沃拉帕沙中间体及其制备方法

【技术特征摘要】
1.一种如下式所示的沃拉帕沙中间体及其制备方法其中，R1为C1-C6的直链或带有支链的烷基；优选为甲基、乙基；X为取代的含氧基团(-OR2)或取代的氨基(-NR3R4)；其中，R2、R3、R4可各自独立的取自C1-C6的直链或带有支链的烷基，取代的苯基或取代的苄基。优选为甲基、乙基、苯基、苄基。2.具备如下结构的化合物B：其中，R1为C1-C6的直链或带有支链的烷基；优选为甲基、乙基；3.具备如下结构的化合物D：其中，R1与化合物B相同；X为取代的含氧基团(-OR2)或取代的氨基(-NR3R4)。其中，R2、R3、R4可各自独立的取自C1-C6的直链或带有支链的烷基，取代的苯基或取代的苄基。优选为甲基、乙基、苯基、苄基。4.如权利要求3所述的化合物D，是由化合物B与带有上述X取代的化合物C在缩合剂和其他试剂的作用下缩合得到。其中，缩合剂选自EDCI、DCC、CDI；其他试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。5.具备如下结构的化合物E：其中，R1与化合物B相同；X为取代的含氧基团(-OR2)或取代的氨基(-NR3R4)。其中，R2、R3、R4可...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏迪厄·帕提奥，何先亮，张继承，黄鲁宁，陶安平，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31