雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的化合物。本发明专利技术还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备雄激素受体拮抗剂类药物中的用途。本发明专利技术的化合物或其药物组合物可以用于治疗前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、精神性厌食症、乳腺癌、痤疮或男性性功能障碍。

Androgen receptor antagonist and its preparation methods and uses

The present invention discloses a compound shown by a type (I). The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound (I) and the use of the compound in the preparation of androgen receptor antagonist drugs. The compounds or their pharmaceutical compositions can be used for the treatment of prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, hirsutism, alopecia, anorexia, breast cancer, acne or male sexual dysfunction.

【技术实现步骤摘要】
雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及雄激素受体拮抗剂及其制备方法和用途。
技术介绍
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，是第三大癌症导致死亡的病因。2012年我国肿瘤登记地区的前列腺癌发病率为9.92/10万，在男性恶性肿瘤中居第6位。当癌症尚未转移、处于可治愈的早期阶段，可通过手术切除或者放射性治疗而治愈。多数患者在一定时期内使用雄激素阻断疗法(androgendeprivationtherapy,ADT)有效，但约40％的患者会发展成为去势抵抗型前列腺癌(castration-resistantprostatecancer,CRPC)。雄激素受体(androgenreceptor,AR)在前列腺癌的发生、发展中起着非常重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌仍然依赖AR的作用。雄激素受体属于核受体超家族AR包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)、配体结合域(ligandbindingdomain，LBD)和氮端结合域(N-terminaldoma-in，NTD)，DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activationfunction1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。男性的睾酮主要由睾丸分泌，此外肾上腺也能分泌少量。在前列腺组织中，90％的睾酮被5α-还原酶催化生成二氢睾酮(DHT)，其生物活性比睾酮更强，对前列腺的生长和发育起着重要的作用。在正常情况下，雄激素受体存在于胞质中并与热休克蛋白(Hsp90)等结合形成稳定的适合于雄激素结合的三级结构。当内源性雄激素出现时Hsp90被释放，AR的LBD与雄激素结合后发生构象的改变，并伴随着AR的二聚化和磷酸化，导致AR被激活。由此形成的AR-雄激素复合物进入细胞核识别相应的雄激素响应元件，募集其他的共调控蛋白，并形成有活性的转录复合物，启动AR靶基因的转录。当拮抗剂能与内源性的雄激素竞争性地结合AR，但不会引起相关基因的转录以及后续的生物学效应。几乎三分之一的CRPC患者，由于AR过度表达或者基因扩增导致AR高表达，而在过去几年的研究中已经证明去势抵抗型前列腺癌中AR信号通路依然发挥作用。因此，靶向AR信号通路仍然有重要意义。根据化学结构的不同，可将AR抑制剂分为甾体类AR拮抗剂和非甾体类AR拮抗剂。醋酸环丙孕酮是甾体类AR拮抗剂的代表，由于该类药物的口服生物利用度和选择性较差，易产生交叉作用引起的不良反应，从而限制了其临床应用。而非甾体AR抑制剂的口服生物利用度相对较高，并且对AR有较高的选择性，因此成为研究开发抗雄激素的主要方向。2010年以前，多西紫杉醇是对于转移性去势抵抗型前列腺癌唯一有效的治疗方法。2010年以后6个药物相继被批准用于去势抵抗的前列腺癌的治疗，包括CYP17的抑制剂阿比特龙(Abiraterone)、雄激素受体拮抗剂蒽杂鲁胺(Enzalutamide)、细胞毒性药物卡巴他赛(Cabazitaxel)以及一个疫苗(Sipuleucel-T)、一个抗体(Denosumab)。目前，在治疗前列腺癌的药物中已上市的AR抑制剂有第一代的氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(R-bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide)和第二代的蒽杂鲁胺(enzalutamide)，均作用于AR的LDB。处于临床研究阶段的还有与蒽杂鲁胺结构极其相似的ARN509以及ORION公司研发的ODM-201等小分子抑制剂。第一代抗雄激素对AR的亲和力低于内源性的配体DHT，长期服用会出现拮抗作用转化为激动作用的现象，从而导致病情加重。这种现象可能是由AR的某些位点突变引起的，如已经报道的T877A和W741C突变导致AR与拮抗剂作用之后转变为激活的构象。部分前列腺癌患者初期使用抗雄激素疗法有效，但若转变为去势抵抗型前列腺癌，传统的AR拮抗剂也无法继续使用，这与AR基因扩增、AR过表达以及瘤内雄激素的生物合成增加等因素有关。2012年第二代AR抑制剂蒽杂鲁胺被FDA批准上市，它对AR的亲和力是比卡鲁胺的8倍，其IC50值为36nmol/L，较比卡鲁胺提高了3～5倍。该化合物不仅能抑制AR从胞质向细胞核的转移，阻止AR与相应DNA的结合，还能诱导癌细胞的凋亡。在去势抵抗的LNCaP细胞以及W741C突变的细胞中，比卡鲁胺会转变为激动剂从而促进细胞的生长，而蒽杂鲁胺则依然发挥拮抗作用。但是，临床研究结果显示蒽杂鲁胺有诱发癫痫的可能，发病率约0.6％。同时，目前已经发现了F876L突变的AR对蒽杂鲁胺产生耐药性。酮康唑是一种抗真菌的药物，同时对CYP17有弱的抑制作用，并且曾经用于临床治疗前列腺癌。但是由于肝毒性和其他副作用被撤回。2011年，醋酸阿比特龙(Zytiga)被FDA批准用于既往使用多西紫杉醇治疗不佳的晚期前列腺癌患者，随后又增加其适应症可用于去势抵抗型晚期转移性列腺癌患者。Zytiga对CYPl7具有高亲和力及高选择性，相比酮康唑对CYPl7非选择性的微弱的抑制作用，其对CYPl7的抑制作用是不可逆的，且活性强、选择性高。但Zytiga的不良反应与抑制CYPl7A1有关，主要包括由糖皮质激素不足以及盐皮质激素增多引起的低钾和水钠潴留等，如关节肿胀或不适、低血钾、液体潴留等。为减轻阿比特龙的不良反应，患者需要同时服用糖皮质激素(如强的松)或者盐皮质激素的拮抗剂。需要注意的是许多甾体类皮质激素的拮抗剂均有激活雄激素受体的作用，因此不能用于前列腺患者的治疗。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：其中，Z1、Z2分别独立地选自C或者N；环A表示芳环、芳杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；环B为杂环、苯环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；R1为氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基、C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷氧基、烷基、环烷基或杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；R2为氢、卤素、氰基、硝基或5-12元的芳香碳环、芳香杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环或者C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；R3表示无或环上的一个卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基、硝基或C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基、烷氧基或杂环基；R4为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：

【技术特征摘要】
2016.09.14 CN 20161082555101.式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体：其中，Z1、Z2分别独立地选自C或者N；环A表示芳环、芳杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；环B为杂环、苯环、芳杂环或苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环；R1为氢、卤素、CHF2、CF3、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、芳基或杂芳基、C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷氧基、烷基、环烷基或杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；R2为氢、卤素、氰基、硝基或5-12元的芳香碳环、芳香杂环、苯并芳环、苯并芳杂环、苯并碳环或苯并杂环或者C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个芳香碳环或者芳杂环取代；R3表示无或环上的一个卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基、硝基或C1～C6的环烷基、杂环基以及卤素取代的C1～C6的烷基、环烷基、烷氧基或杂环基；R4为烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基各自独立的任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代；R5、R6各自独立的表示无、氢、羟基、卤素、氰基、硝基、环烷基、烯基、炔基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基或芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基的基团所取代；R5’、R6’各自独立的表示无、氢、羟基、氨基、烷基、卤素、烷氧基，其中的烷基、烷氧基进一步被一个或者多个卤素取代；R5、R5’、R6、R6’可以分别与R4连接成环；R5和R5’或者R6和R6’可以相互连接成环；R7表示无、氢、羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基、-R9C(O)R10-、-R9CO(O)R10-、-R9(O)COR10-、-R9NHC(O)R10-或者-R9C(O)NHR10-，其中所述C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、环烷基、芳基各自独立的任选进一步被一个或者多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基的基团所取代；R8表示无、氢、卤素、羟基、C1～C6的烷基、环烷基、-R9CO(O)R10-、-R9CO(O)R10-、R9(O)COR10-、-R9NHC(O)R...

【专利技术属性】
技术研发人员：余江，陈元伟，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51