一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体制造技术

本发明专利技术公开了一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，结构式为：

A series of key intermediates for the production of selective PI3K inhibitors

The invention discloses a series of key intermediates for producing selective PI3K inhibitors, which are structured as:

【技术实现步骤摘要】
一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体
本专利技术涉及制药领域，具体是一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体。
技术介绍
5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺是制药巨头诺华开发的一种选择性PI3K抑制剂，英文名为Buparlisib，代号为BKM120或NVP-BKM120。BKM120作用于解除PI3K调节的细胞系，包括A2780,U87MG,MCF7和DU145时，具有抗增殖活性，GI50为0.1-0.7nM(BurgerMT,etal.ACSMedChemLett,2011,2(10),774–779)。BKM120诱导多发性骨髓瘤细胞(ARP1,ARK,MM.1S,MM1.R和U266)凋亡，导致G1期细胞增多，S期细胞减少。BKM120诱导CD138+原代MM细胞凋亡，且作用于CD138-基质细胞时毒性较低。BKM120可引起BimS的上调和XIAP的下调。(ZhengY,etal.JMolMed(Berl),2011Dec30.)BKM120作用于人类胃癌细胞系，降低mTOR下游信号，具有抗增殖活性。BKM120作用于KRAS突变的胃癌细胞系，可以增强p-ERK或p-STAT3。BKM120和STAT3阻断剂联用,作用于含突变KRAS的细胞，诱导凋亡，具有协同效应，但是作用于KRAS野生型细胞没有这种效果。以上介绍说明5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺具有多种抗癌活性，是潜在的重磅抗癌药物。5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的结构式如下：5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺目前文献报道的合成路线主要有以下几条：路线一(参见专利WO2012109423)，将2-氨基-4-三氟甲基-5-溴-吡啶与双联频哪醇硼酸酯进行钯催化偶联反应，再与双吗啉取代的氯嘧啶进行suzuki偶联反应得到终产品。该路线总体比较简洁，但是有两步反应收率较低，最后一步原子经济性很差(见专利WO2012109423第29页)，说明该反应副产物较多，同时后处理纯化用柱层析分离得到产物，不是好的生产方法；路线二(参见专利WO2012044727A2)，将二吗啉取代的氯嘧啶合成为硼酸酯，再与2-氨基-4-三氟甲基-5-溴-吡啶进行suzuki偶联反应，得到目标产物。该路线的难点在于合成硼酸酯以及最后一步的suzuki偶联反应。根据报道的投料比例，最后一步偶联的原子经济性不好，存在成本较高的问题；路线三(参见专利WO2012044727A2)，将2-氨基-4-三氟甲基-5-溴-吡啶的氨基用乙酰基保护后，用丁基锂试剂进行亲电取代做成硼酸，该硼酸与取代的氯嘧啶进行suzuki偶联反应，最后脱保护，得到目标产物。该路线的核心为合成硼酸。在合成过程中，需要采用正丁基锂进行取代，反应温度低至-78℃，在生产放大中会能耗较大的缺陷，对设备要求也较高，同时丁基锂用量也大，不是较好的路线因此，研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺的方法十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，结构式为：作为本专利技术进一步的方案：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，结构式为：作为本专利技术进一步的方案：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，中间体取代基X为溴，关键中间体的结构式如下：作为本专利技术进一步的方案：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，中间体取代基Y为-OH，关键中间体的结构式如下：作为本专利技术进一步的方案：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，中间体取代基Y为-OC(CH3)2-，关键中间体的结构式如下：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下，在烷基锂等试剂作用下与硼酸酯反应后，最后酸淬灭制备：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下，在格氏试剂异丙基氯化镁存在下，与硼酯试剂反应制备：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体的合成路线为：一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体合成路线的反应条件为在甲苯、二甲苯、苯等至少一种溶剂中进行反应，在对甲苯磺酸存在下与2,5-己二酮进行回流脱水反应。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成工艺，避免了繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产，具有广阔的市场前景。附图说明图1为生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体制备的成品的HNMR图。图2为生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体制备的成品的MS图。图3为生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体制备的成品的HPLC图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。请参阅图1-3，一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其合成路线为：具体包括如下步骤：(1)2-氨基-4-三氟甲基-5-溴吡啶与2.5-己二酮在对甲苯磺酸脱水存在下进行脱水反应，保护氨基。(2)2-氨基-4-三氟甲基-5-溴吡啶的氨基保护在溶剂甲苯或者苯或者二甲苯中进行。(3)氨基保护后的中间体先后与格氏试剂和硼酯试剂反应得到频哪醇硼酸酯关键中间体，该中间体通过suzuki反应与二吗啉氯取代嘧啶偶联反应，再脱去氨基保护，得到5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。(4)氨基保护后的中间体也可与二吗啉取代嘧啶硼酸酯进行偶联反应，再脱去氨基保护，得到5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺。氨基的保护反应(化合物2的合成)：将2-氨基-4-三氟甲基-5-溴吡啶(500g，2.07mol)加入至2000ml甲苯中，加入2，5-己二酮(283g,2.48mol),在室温下加入对甲苯磺酸50g，搅拌并升温至回流，安装上分水器，回流分水反应15小时后，不再有水分出，取样进行TLC(PE/EA＝3/1)显示原料转化完全。降温至20-30℃，向反应液中加入水1500ml，搅拌下用10％氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，搅拌后进行分液得到有机相，有机相减压浓缩后得到粗产物，改粗产物用石油醚500ml打浆并过滤后得到化合物2，为类白色产品574g(收率87％)。5位溴用频哪醇硼酸酯取代的反应(化合物3的合成)：将氨基保护后的化合物2(500g，1.57mol)加入至3000ml四氢呋喃中，搅拌下降温至0-5℃，滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液850ml(2.0mol/L浓度，1.70mol)，滴完后在0-10℃搅拌2h，TLC监控反应完成(取样用水淬灭后，进行TLC：PE/EA＝3/1)。转化完后向以上反应液中加入异丙氧基频哪醇硼酸酯(350g，1.88mol，1.2当量)并升温至50-60℃反应2-3小时后，取样TLC监控反应转化完全。降温至0℃左右，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述结构式为：2.一种生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述结构式为：3.根据权利要求1中所述的生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述中间体取代基X为溴，关键中间体的结构式如下：4.根据权利要求2中所述的生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述中间体取代基Y为-OH，关键中间体的结构式如下：5.根据权利要求2中所述的生产选择性PI3K抑制剂的系列关键中间体，其特征在于，所述中间体取代基Y为-OC(CH3)2-，关键中间体的结构式如下：6....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，赵跃，谭学优，万新锋，陈晨，
申请(专利权)人：上海厚璞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31