用于稳定蛋白的不含哺乳动物赋形剂的制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种包括亲水性聚合物、多元醇与糖的混合物以及去垢剂的制剂，其中多元醇与糖的重量比为2:1～5:1(wt‑％)，其中所述制剂不含稳定蛋白。

Preparation of a mammalian excipient for stabilizing protein

The invention relates to a hydrophilic polymer, a polyol and sugar mixture and detergent formulations, including polyol and sugar in the weight ratio of 2:1 to 5:1 (wt%), wherein the formulation is free of stable protein.

【技术实现步骤摘要】
用于稳定蛋白的不含哺乳动物赋形剂的制剂本申请要求于2009年4月17日提交的欧洲专利申请No.09005470.1和于2009年4月17日提交的美国专利申请No.61/212,952的优先权；本申请是2010年4月16日提交的中国专利申请No.201080016257.6的分案申请。
本专利技术涉及一种用于稳定蛋白的不含哺乳动物赋形剂的制剂。尤其涉及一种包括亲水性聚合物、多元醇与糖的混合物以及去垢剂的制剂，其中多元醇与糖的重量比为2:1～5:1(wt-％)，其中所述制剂不含稳定蛋白。在一个实施方案中，本专利技术涉及一种试剂盒，其中所述试剂盒包括包含所述制剂/组合物的一个或多个容器、使用说明书和任选的药用无菌溶剂。
技术介绍
现有技术中已知不含稳定蛋白的蛋白制剂。WO2006/020208涉及包括肉毒杆菌毒素和非蛋白质稳定剂的药物组合物，其在水溶液中保留了肉毒杆菌毒素的活性。WO2006/005910涉及包括肉毒杆菌毒素复合物或高纯度肉毒杆菌毒素和表面活性剂的固体或液体药物组合物。其中报道了在23℃～27℃最大6个月的稳定性。WO2007/041664涉及一种包括肉毒杆菌毒素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和任选的双糖的药物组合物。WO2004/006954涉及一种包括稳定的肉毒杆菌毒素和至少一种加强剂的药物组合物，所述加强剂通过提高患者的皮肤渗透性而促进肉毒杆菌毒素对人类患者的透皮给药。WO01/58472公开了一种适合人类患者注射的药物组合物，包括肉毒杆菌毒素和多糖。其还公开了一种包括神经毒素和羟乙基淀粉的药物组合物。WO2006/079722涉及液体组合物在实施冻干蛋白以稳定所述蛋白的方法中的应用，所述组合物包括：塌陷温度在-18℃和0℃之间的填充剂、稳定剂、缓冲溶液，以及视情况而定可能包括非离子表面活性剂。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种用于稳定蛋白的新制剂，其不含稳定蛋白。与现有技术的制剂相比，这类制剂可以配制并为蛋白提供优异的稳定性。通过作为本申请主题的制剂可以实现这一目的和其它目的。
技术实现思路
通过作为本申请主题的制剂可以实现本专利技术的目的。本专利技术涉及一种包括亲水性聚合物、多元醇与糖的混合物以及去垢剂的制剂，其中多元醇与糖的重量比为[2:1]～[5:1](wt-％)，例如[2:1]、[2.5:1]、[3:1]、[3.5:1]、[4:1]、[4.5:1]、[5:1]，其中所述制剂不含稳定蛋白。在又一个实施方案中，本专利技术涉及一种组合物，其包括所述制剂和天然的或改性的/人工肽、蛋白或它们的混合物。在又一个实施方案中，本专利技术的组合物是冻干的。本专利技术的另一方面涉及一种组合物，其包括如本文定义的肽或蛋白，或它们的混合物，用于作为药物、化妆品、皮肤护理产品或诊断产品。本专利技术的另一方面涉及所述组合物在治疗疾病或病症中的应用，所述疾病或病症由患者的肌肉或外分泌腺中过度活跃的胆碱能神经支配引起或与之有关。本专利技术的另一方面涉及一种试剂盒，其包括包含所述制剂/组合物的一个或多个容器和所述制剂的使用说明书，以及任选的药用无菌溶剂。专利技术详述本专利技术涉及一种包括亲水性聚合物、多元醇与糖的混合物以及去垢剂的制剂，其中多元醇与糖的重量比为[2:1]～[5:1](wt-％)，例如[2:1]、[2.5:1]、[3:1]、[3.5:1]、[4:1]、[4.5:1]、[5:1]，其中所述制剂不含稳定蛋白。本文使用的术语“制剂”涉及包括药用赋形剂的混合物，并且涵盖液体、固体、半固体、胶体和本领域技术人员已知的所有其它形式。本文所述的制剂不含稳定蛋白。本专利技术使用的术语“组合物”涉及本文所要求保护的制剂，其进一步包括肽、蛋白或它们的混合物。本专利技术的制剂包括亲水性聚合物。本文使用的术语“聚合物”涉及由重复单元组成的结构。本专利技术的术语“聚合物”的范围包括均聚物和共聚物。本文使用的术语“亲水性”涉及水可湿性的物质、材料、赋形剂或药用活性成分。在本专利技术的一个实施方案中，亲水性聚合物选自下组：透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、纤维素衍生物、聚乙二醇(PEG)、PEG/PPG嵌段共聚物、丙烯酸与甲基丙烯酸的均聚物和共聚物、聚氨酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、马来酸酐基共聚物、聚酯、乙烯胺、聚乙烯亚胺、聚环氧乙烷、聚(羧酸)、聚酰胺、聚酐、聚磷腈以及它们的混合物。所述纤维素衍生物可以选自下组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖以及它们的混合物。本文使用的术语“聚乙烯吡咯烷酮”是指一种水溶性聚合物，由N-乙烯吡咯烷酮单体制得。所用的术语和缩写“PVP、聚维酮(povidone)、聚维酮(polyvidone)、交联聚维酮、Kollidone”均为同一含义。所述的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可以是Kollidon12PF、Kollidon17PF、Kollidon25、Kollidon30、Kollidon90F、聚维酮、交联聚维酮、KollidonVA64和共聚维酮或它们的混合物。本专利技术含义中的术语“透明质酸(hyaluronicacid)”是指非硫酸化粘多糖。在一个实施方案中，透明质酸的分子量为0.8～1.2×106Da。此外，在本专利技术中还可以使用交联透明质酸。术语“透明质酸”与“玻尿酸(hyaluronan)”作为同义词使用。在本专利技术中术语“透明质酸”还涵盖透明质酸的衍生物，诸如透明质酸盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。进一步地，术语“透明质酸”涵盖其所有天然的和人工合成的衍生物。其为分子量一般为10kDa～4.5×106Da的分子。本专利技术的制剂包括重量比为[2:1]～[5:1](wt％)的多元醇与糖的混合物。本文使用的术语“多元醇”涉及一组以碳水化合物为基础的成分，其可用于保护蛋白防止其不稳定。术语“多元醇”和“糖醇”在应用时含义相同。本文使用的术语“糖”涉及任何单糖、双糖和多糖。本文使用的术语“单糖”涉及碳水化合物的基本单元。本专利技术的术语“双糖”的范围涉及两个单糖组成的碳水化合物。本文使用的术语“多糖”涉及单糖的重复单元，其中单糖通过糖苷键连接。本文使用的术语“混合物”涉及同质性或异质性的组合物，其中通过采用本领域技术人员已知的方法或设备将至少两种相同或不同的组合材料或结构的物质混合。本专利技术的术语“混合物”的范围涵盖固态、液态和半固态形式的混合物。本文使用的术语“混合”涉及将至少两种活性或非活性成分按不同比例组合。混合涉及将来自相同组(group)或不同组的至少两种不同的活性或非活性物质以任何顺序进行组合的任何过程或行动。术语“混合”还披露将任何活性成分与任何赋形剂进行组合的任何过程或行动。在本专利技术的一个实施方案中，多元醇选自下组：甘露醇、肌醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖和山梨醇。在本专利技术又一个实施方案中，所述糖选自由单糖组成的组，其中所述单糖可以是葡萄糖、硫代葡萄糖(thioglucose)、硫代甘露糖(thiomannose)、硫代果糖(thiofructose)、果糖和半乳糖。在另一个实施方案中，所述糖是一种双糖，其中所述双糖可以是海藻糖、蔗糖、辛-O-乙酰基-硫代海藻糖(octa-O-acetyl-thiotrehalose)、硫代蔗糖(thiosucrose)、硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不含人血清白蛋白(HSA)、明胶、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸或免疫球蛋白的制剂，其包括：(a)肉毒杆菌毒素，(b)亲水性聚合物，其选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及它们的混合物；(c)多元醇与糖的混合物，其中所述多元醇选自下组：甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨醇以及它们的混合物；并且所述糖选自葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖以及它们的混合物；以及(d)非离子表面活性剂，其中多元醇与糖的重量比为2:1～5:1(wt‑％)。

【技术特征摘要】
2009.04.17 EP 09005470.1;2009.04.17 US 61/212,9521.一种不含人血清白蛋白(HSA)、明胶、组氨酸、赖氨酸、蛋氨酸或免疫球蛋白的制剂，其包括：(a)肉毒杆菌毒素，(b)亲水性聚合物，其选自透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及它们的混合物；(c)多元醇与糖的混合物，其中所述多元醇选自下组：甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨醇以及它们的混合物；并且所述糖选自葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖以及它们的混合物；以及(d)非离子表面活性剂，其中多元醇与糖的重量比为2:1～5:1(wt-％)。2.根据权利要求1所述的制剂，其是冻...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈罗德·泰勒，马库斯·伯格，杰德·J·曼德，
申请(专利权)人：德国麦氏大药厂，
类型：发明
国别省市：德国,DE