包含胰蛋白酶原和糜蛋白酶原的用于治疗癌的药物组合物制造技术

本发明专利技术总的涉及含有糜蛋白酶原和胰蛋白酶原的药物组合物和其用于治疗实体肿瘤的用途。

Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer with trypsinogen and chymotrypsinogen

The present invention relates generally to pharmaceutical compositions containing chymotrypsinogen and trypsinogen and its use for the treatment of solid tumors.

【技术实现步骤摘要】
包含胰蛋白酶原和糜蛋白酶原的用于治疗癌的药物组合物本申请是申请日为2010年10月22日、专利技术名称为“包含胰蛋白酶原和/或糜蛋白酶原和选自硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂的活性剂的用于治疗癌的药物组合物”的中国专利技术专利申请No.201080054056.5的分案申请。
本专利技术总的涉及含有蛋白酶酶原的药物组合物和其癌治疗用途。
技术介绍
在治疗癌中使用蛋白酶的想法已有大于100年。在1905年，JohnBeard建议使用新鲜胰酶提取物作为可能的癌治疗，并用Jersen氏小鼠肉瘤模型进行了成功的实验。将小鼠用蛋白酶胰蛋白酶注射之后，观察肿瘤退行。由Beard获得的结果在当时产生大的兴趣，及自绵羊胰腺制备的粗酶提取物用于治疗人癌患者，以减少肿瘤进展及延长存活时间。近来，酶的口服施用已显示被在一系列癌包括胰，肠，结直肠和晚期阶段骨髓瘤有良好存活率的患者良好耐受。已需要高剂量的酶的使用，因为通过消化的损失和灭活及来自血浆中的其他酶灭活剂，诸如丝氨酸蛋白酶抑制物。酶原(酶的无活性前体形式)已用于克服迎对酶的口服施用的问题。包括胰蛋白酶原(其为丝氨酸蛋白酶抑制物胰蛋白酶的酶原形式)的酶原混合物已显示在治疗癌中有用，并被相信在肿瘤细胞表面选择性地活化(NovakJandTrnkaF,ProenzymeTherapyofCancer,AnticancerResearch,25:1157-1178,2005；US5,858,357)。胰蛋白酶的作用机理被认为通过肿瘤细胞的蛋白水解的方式发生。存在对于鉴定及提供对于治疗癌有效的增强的酶原组合物的需求。【专利技术概述】第1方面提供包含蛋白酶酶原和活性剂的药物组合物，所述组合物能提供治疗癌的多-功能方法。第2方面提供药物组合物，其包含：蛋白酶酶原，其能在肿瘤细胞的表面或接近肿瘤细胞的表面活化而增强肿瘤细胞的细胞间粘接，实现肿瘤细胞的蛋白水解，或诱导肿瘤细胞凋亡，分化或免疫识别；以及活性剂，其能诱导肿瘤细胞的细胞内活性。在第2方面的一实施方式中，细胞内活性是肿瘤细胞凋亡，免疫识别或分化。在第1或第2方面的一实施方式中，药物组合物包含蛋白酶酶原和活性剂，所述组合物能提供治疗癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原选自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一种，及活性剂选自下列中的至少一种：硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂，及任选地糖苷水解酶。在进一步实施方式中，蛋白酶酶原是胰蛋白酶原和糜蛋白酶原。第3方面提供癌治疗用剂或组合物，其中癌治疗用剂包含蛋白酶酶原和活性剂，它们一起能提供治疗癌的多-功能方法。第4方面提供癌治疗用剂或组合物，其中癌治疗用剂包含：蛋白酶酶原，其能在肿瘤细胞的表面或接近肿瘤细胞的表面活化而增强肿瘤细胞的细胞间粘接，实现肿瘤细胞的蛋白水解，或诱导肿瘤细胞凋亡，分化或免疫识别；以及活性剂，其能诱导肿瘤细胞的细胞内活性。第5方面提供蛋白酶酶原用于制备包含癌治疗用活性剂的药物的用途。第6方面提供活性剂用于制备包含癌治疗用蛋白酶酶原的药物的用途。第7方面提供蛋白酶酶原和活性剂用于制备癌治疗用药物的用途。第8方面提供蛋白酶酶原用于制备用于治疗用活性剂治疗的受试者中的癌的药物的用途，其中活性剂和蛋白酶酶原一起能影响肿瘤细胞，且任选地其中活性剂能诱导细胞内活性而增强蛋白酶酶原的效应。第9方面提供活性剂用于制备用于治疗用蛋白酶酶原治疗的受试者中的癌的药物的用途，其中活性剂和蛋白酶酶原一起能影响肿瘤细胞，且任选地其中活性剂能诱导细胞内活性而增强蛋白酶酶原的效应。第10方面提供治疗癌的方法，其包括给受试者施用治疗有效量的蛋白酶酶原和活性剂。在第10方面的一实施方式中，方法包括蛋白酶酶原和活性剂，及任选地额外的活性剂的共施用或连续施用。共施用可包括施用包含第1和第2方面的药物组合物的单药物，或各包含蛋白酶酶原和活性剂，及任选地额外的活性剂的独立的药物的共施用。连续施用可涉及任何顺序施用蛋白酶酶原，活性剂或额外的活性剂。连续和共施用可涉及不同途径施用蛋白酶酶原，活性剂或额外的活性剂。根据第10方面的方法可包括给已分别用活性剂或蛋白酶酶原独立地治疗的受试者施用蛋白酶酶原或活性剂。第11方面提供制备第1和第2方面的药物组合物，或其制备物或制剂的方法，其通过将蛋白酶酶原与活性剂混合来实施。在第11方面的进一步实施方式中，方法可还包括将根据第1和第2方面的一实施方式的额外的活性剂与蛋白酶酶原和/或活性剂混合。在以上方面的一实施方式中，蛋白酶酶原是丝氨酸蛋白酶酶原。丝氨酸蛋白酶酶原可为胰蛋白酶原，糜蛋白酶原或其混合物。在另一实施方式中，蛋白酶酶原包含第1和第2蛋白酶酶原，其中第1蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原，且糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之间的范围内。在进一步实施方式中，糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之间的范围内。在进一步实施方式中，糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比是6:1。在以上方面的一实施方式中，活性剂选自下列中的至少一种：硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂，及任选地糖苷水解酶。例如，活性剂可为硒化合物，或由下列组成的组合：硒化合物，类香兰素化合物，糖苷水解酶和细胞质糖酵解减少剂。在以上方面的一实施方式中，药物组合物包含蛋白酶酶原和活性剂，所述组合物能提供治疗癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原选自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一种，而活性剂选自下列中的至少一种：硒化合物，类香兰素化合物和细胞质糖酵解减少剂，及任选地糖苷水解酶。在以上方面的进一步实施方式中，硒化合物能提供可通过身体吸收进血浆或细胞间液的生物可利用的硒源。在一特定实施方式中，含硒化合物是甲基硒代半胱氨酸或其药学可接受的盐。在以上方面的一实施方式中，糖苷水解酶是淀粉酶，例如α-淀粉酶。在以上方面的另一实施方式中，细胞质糖酵解减少剂是2-脱氧-D-葡萄糖。在以上方面的另一实施方式中，类香兰素化合物选自辣椒酸酯，即4-羟基-3-甲氧基苄基(E)-8-甲基-6-壬烯酸酯，二氢辣椒酸酯，即4-羟基-3-甲氧基苄基8-甲基壬酸酯，及正二氢辣椒酸酯，即4-羟基-3-甲氧基苄基7-甲基辛酸酯。优选地，类香兰素化合物是辣椒酸酯。在以上方面的一实施方式中，活性剂选自下列中的至少一种：甲基硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，α-淀粉酶和2-脱氧-D-葡萄糖。在特定实施方式中，活性剂由下列组成：甲基硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，α-淀粉酶和2-脱氧-D-葡萄糖。第12方面提供药物组合物，其包含第1和第2蛋白酶酶原，所述第1和第2蛋白酶酶原能在肿瘤细胞的表面或接近肿瘤细胞的表面活化而增强肿瘤细胞的细胞间粘接，实现肿瘤细胞的蛋白水解，或诱导肿瘤细胞凋亡，分化或免疫识别，其中第1蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原，且糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之间的范围内。在第12方面的一实施方式中，糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之间的范围内。在另一实施方式中，糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比是6:1。在第12方面的另一实施方式中，药物组合物还包含在上述实施方式中任一项中定义的活性剂。第13方面提供药物组合物，其包含第1和第2活性剂，所述第1和第2活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含糜蛋白酶原和胰蛋白酶原的药物组合物，其中糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比为4:1至8:1。

【技术特征摘要】
2009.10.22 AU 2009905147;2010.06.17 AU 20109026551.包含糜蛋白酶原和胰蛋白酶原的药物组合物，其中糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比为4:1至8:1。2.权利要求1的药物组合物，其中糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比为5:1至7:1。3.权利要求1或2的药物组合物，其中糜蛋白酶原:胰蛋白酶原的重量比是6:1。4.糜蛋白酶原和胰蛋白酶原在制备根据权利要求1-3中任一项的药物组合物中的用途，其中所述药物组合物用于治疗实体肿瘤。5.权利要求4的用途，其中所述实体肿瘤选自卵巢癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胰癌、食管癌、乳腺癌、脑癌和肝癌。6.权利要求5的用途，其中所述实体肿瘤选自卵巢癌、胰腺癌和结肠癌。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：J·N·凯尼恩，P·R·克莱顿，D·托什，F·费尔库尔，R·布兰德，
申请(专利权)人：普罗潘克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU