一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)：(i)使1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷与甲烷磺酸在选自下述的一种溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应：苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；二甲亚砜；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷和2，2-二甲氧基丙烷。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈拉美生 (neramexane))甲磺酸盐的方法，其包括步骤(i)使1_氨基_1，3，3，5，5_五甲基环己烷与甲烷磺酸在溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中反应。
技术介绍
奈拉美生及其盐为连续治疗罹患诸如耳鸣、阿兹海默氏痴呆症及神经病变性疼痛的疾病和病症的患者的有用药剂。WO 99/01416公开了由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生、奈拉美生盐酸盐或中间产物的方法。以异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一反应路线还已知于Danysz等人(“作为一类新的非竞争性NMDA受体拮抗剂的氨基-烷基-环己烷 (Amino-alkyl-cyclohexanes as a novel class of uncompetitive NMDA receptor antagonist) ”，当代药物设计(Current Pharmaceutical Design)，2002，8，835-843)中。该出版物的附图说明图1公开了以下反应顺序由异佛尔酮为起始原料制备奈拉美生及奈拉美生盐酸盐的另一路线由 Jirgensons 等人公开于 European J. Med. Chem. 35 (2000)，555-565 (在 NMDA 受体 PCP 位点上结合1，3，5_烷基取代的环己胺的合成和结构亲和性关系(Synthesis and structure-affinity relationships of 1,3,5-alkylsubstituted cyclohexylamines binding at NMDA receptor PCP site))中。奈拉美生与甲烷磺酸的加成盐(甲磺酸盐)还已知为上述疾病的强效药物(W0 2007/062815)。WO 99/01416提出根据常规步骤由胺化合物通过酸加成制备甲磺酸盐，或通过中和盐酸盐产生游离碱且随后以甲烷磺酸再酸化该游离碱来制备甲磺酸盐。Schweizer (Erstellung eines Praformulierungskonzeptes formittelstandische Pharmauntemehmen unter besonderer Berucksichtigung des physikalisch-chemischen Eigenschaften neuer Arzneistoffe, dargestellt am Beispiel der NMDA-Antagonisten MRZ 2/579 und MRZ2/576, Dissertation, Johann-ffo Ifgang-Goethe-University in Frankfurt/Main, 2001)提出可在多种溶剂中使奈拉美生甲磺酸盐重结晶。合适的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、水、乙醚、1，4_ 二噁烷、70%乙醇、96%乙醇、异丙醇及甲苯。从丙酮及二氯甲烷中重结晶可产生溶剂合物。溶剂可在导致溶剂合物破坏的高温下去除。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的目的是建立一种可以经济的工业规模实施、产生可安全用于药物应用的产品的奈拉美生甲磺酸盐(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐)的制备方法。该方法应以高产率及高纯度提供奈拉美生甲磺酸盐，且可根据需要通过调整方法参数(诸如溶剂的选择及从步骤(i)中获得的反应混合物中分离奈拉美生甲磺酸盐的方式)而改变粒径及粒径分布。专利技术概述本专利技术涉及一种制备1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐的方法，其包含步骤⑴(i)在选自以下的溶剂或两种或两种以上溶剂的混合物中，使1-氨基_1，3，3，5， 5-五甲基环己烷与甲烷磺酸反应苯甲醚、异丙苯；戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯；甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮； 二甲亚砜；四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷及2，2-二甲氧基丙烧。在一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂为苯甲醚或苯甲醚与至少一种如上定义的其它溶剂的混合物。在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂包含水。在一个实施方案中，以水及溶剂的总量计，所述溶剂含有0. 1至IOwt %，或0. 1至 8wt%，或 0. 1 至 5wt%，或 0. 1 至 4wt%，或 0. 1 至 2wt%，或 0. 1 至 lwt%的水。在另一个实施方案中，步骤(i)中的溶剂选自四氢呋喃、1，1-二乙氧基丙烷、1， 1-二甲氧基甲烷、2，2_ 二甲氧基丙烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；任选地，和水一起。在一个实施方案中，步骤⑴中的溶剂选自四氢呋喃、1，1_ 二乙氧基丙烷、1，1_ 二甲氧基甲烷、2，2_ 二甲氧基丙烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮及甲基异丁基酮；且以水及溶剂的总量计，其含有0. 1至10 {%，或0. 1至8wt%，或0. 1至5 1%，或0. 1至4wt%，或 0. 1 至 2wt%，或 0. 1 至 lwt%的水。在一个实施方案中，在该步骤(i)中，溶剂体积与1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷重量的比例为5 1至50 l(ml/g)。在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为-20°C至120°C。在一个实施方案中，步骤(i)中的温度为0°C至60°C。在一个实施方案中，步骤⑴中的温度为0°C至60°C，且溶剂选自苯甲醚、异丙苯； 戊烷、己烷、庚烷、异辛烷；甲基乙基酮、甲基异丙基酮；甲基异丁基酮；四氢呋喃；及其混合物；任选地，和水一起。在一个实施方案中，本专利技术的方法包含步骤(ii)(ii)通过结晶从步骤(i)的反应混合物中分离1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐。在一个实施方案中，步骤(ii)中的结晶是通过降低步骤(i)的反应混合物的温度、添加反溶剂或部分蒸馏出步骤(i)中所用的溶剂，或两种或两种以上这些措施的组合来实现。在一个实施方案中，在步骤(ii)中，使温度降至-20°C至50°C范围。在一个实施方案中，该方法在步骤(i)或步骤(ii)后进一步包含步骤(iii)至 (ν)中的至少一个步骤(iii)从如上文所定义的一种或多种溶剂中重结晶步骤⑴或步骤(ii)中所形成的产物；(iv)在前述步骤(i)至(iii)任一步骤中添加1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷甲磺酸盐；(ν)解聚结()和/或研磨前述步骤(i)至(iv)任一步骤中所形成的产物。在一个实施方案中，在步骤(i)和/或步骤(iii)中，该溶剂选自苯甲醚、异丙苯； 甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮；四氢呋喃；乙酸正丁酯；及其混合物；任选地， 和水一起；且其中步骤(i)和/或步骤(iii)中的温度为60°C至120°C。在一个实施方案中，本专利技术的方法在步骤(i)之前进一步包含步骤(a)至(C)(a)将异佛尔酮转化为3，3，5，5-四甲基环己酮；(b)将3，3，5，5-四甲基环己酮转化为1，3，3，5，5_五甲基环己醇；(c)将1，3，3，5，5-五甲基环己醇转化为1_氨基_1，3，3，5，5-五甲基环己烷。在一个实施方案中，本专利技术的方法进一步包含步骤(Vii)(本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·亨里西，西蒙娜·尼古娜，杰格瑞·塔斯，派·克赛，费德里克·思博洛基，迈克尔·派林，赫伯特·科勒，
申请(专利权)人：德国麦氏大药厂，
类型：发明
国别省市：
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