一种用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别涉及用于急性治疗缺血性脑卒中的药物组合物。该药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和巴曲酶、胞二磷胆碱、银杏内酯、原卟啉钠制成。其制剂优选为注射用冻干粉制剂。该组合物中原卟啉钠对巴曲酶的预防血栓形成作用及改善脑血流灌注作用均有显著的增强作用，有利于改善巴曲酶对缺血性脑卒中的治疗效果。

A drug composition for the treatment of acute ischemic stroke

The invention belongs to the medical field, in particular to the pharmaceutical composition for acute ischemic stroke. The pharmaceutical composition is made of medicinally acceptable medicinal excipients and Batroxobin, cytosine two phosphatidylcholine, ginkgolide, and protoporphyrin sodium. The preparation is optimized for the injection of freeze-dried powder. The composition of sodium protoporphyrin has significant enhancement effect on Batroxobin in preventing thrombosis and improving cerebral blood perfusion, which is beneficial to improve batroxobin treatment for ischemic stroke.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物。
技术介绍
缺血性脑卒中（Cerebralischemicstroke）是脑部血液循环障碍导致局部供血和炎症，从而引发的脑组织坏死及神经功能损伤性疾病，通常由脑部供血血管狭窄或血栓栓塞所致。缺血性脑卒中占脑卒中的85%以上，是目前最主要的致死、致残性疾病，卒中后偏瘫、丧失行动能力是目前困扰广大患者的主要问题。急性缺血性脑卒中(Acutecerebralarterialthrombosis)是缺血性脑卒中的主要类型，约占卒中患者总人数的60～80%。在中国每年新发急性缺血性脑卒中患者约150～200万人。病死率约80～120/10万人。近年研究显示中国急性缺血性脑卒中患者发病后1月病死率约为3.3～5.2％，3月病死率9～9.6％，死亡/残疾率为34.5～37.1％；1年病死率11.4.～15.4％，死亡／残疾率33.4.～44.6％（中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014）。与出血性脑卒中相比，缺血性脑卒中发病相对缓慢，但预后相对更差，尤其是神经功能恢复的难度更大。目前认为，早期溶栓治疗是目前对急性缺血性脑卒中的治疗首选，及时溶栓，解除血管阻塞，促进血管再通，恢复脑部供血，有利于减轻脑组织损伤及神经损伤，改善缺血性脑卒中的预后。目前已上市的缺血性脑卒中用溶栓药物包括第一代非纤维蛋白选择性溶栓药尿激酶、链激酶；第二代纤维蛋白选择性溶栓药重组人组织型纤溶酶原激活剂(Recombinanthumantissue-typeplasminogenactivator,Rt-PA，中文通用名为阿替普酶)及第三代纤维蛋白选择性溶栓药物替奈普酶（TNK-tPA）。第一代溶栓药物不具有纤维蛋白特异性，可导致系统性纤维蛋白降解，易出现出血并发症，血管再通率偏低。尿激酶无抗原性和过敏反应。链激酶有一定抗原性，临床应用时需要预先负荷剂量中和体内抗体，余药方可发挥作用，剂量难掌握，易引起过敏反应。第二代溶栓药物重组人组织型纤溶酶原激活剂：是用基因重组技术制备的人源蛋白，对纤维蛋白具有特异性的亲和力，故可选择性地激活血凝块中的纤溶酶原，具有较强的局部溶栓作用。该药无抗原性，但半衰期短，需要持续静脉给药。第三代溶栓药物替奈普酶临床上可单次静脉推注给药，对血凝块有较强的亲和力，拮抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1的能力也较重组组织性纤溶酶原激活剂强。瑞替普酶也是t-PA的突变体，通过基因重组技术获得，保留了较强的纤维蛋白选择性，同血浆半衰期显著延长，可通过静脉推注直接给药，使用更方便。自1996年美国食品药品监督管理局批准rt-PA用于急性缺血性脑卒中的治疗起，至今已有20年。美国心脏协会/美国脑卒中协会发布的《急性缺血性脑卒中早期诊疗指南》及中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会脑血管病学组发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》结合大量循证医学证据认为重组人组织型纤溶酶原激活剂是效果较好的急性缺血性脑卒中溶栓药物。然而，重组人组织型纤溶酶原激活剂于急性缺血性脑卒中发病1.5小时内给药时效果最为理想，发病3～4.5小时给药时效果降低50%，目前没有证据显示缺血性脑卒中发病6小时后给药能获得收益。并且重组人组织型纤溶酶原激活剂存在出血风险，且出血的不良反应发生率较高，如脑出血、脑血肿、出血性卒中、卒中的出血性转变、颅内血肿、蛛网膜下腔出血、咽部出血、胃出血，胃溃疡出血、直肠出血、呕血、黑便、口部出血、牙龈出血、瘀斑、血尿、泌尿道的出血、注射部位处出血等等。因此，目前的文献认为重组人组织型纤溶酶原激活剂溶栓24小时内患者不应使用降低凝血功能的药物如肝素、阿司匹林、醋硝香豆素、茴茚二酮、双香豆素、苯茚二酮、华法林等等。最近国内外研究均表明，重组人组织型纤溶酶原激活剂溶栓后早期给予抗凝药物对患者症状改善无益，且会增加出血风险（陈晨.阿替普酶溶栓治疗脑卒中后早期给予阿司匹林无益.中华医学杂志,2012,92(39):2805-2805；焦迎宾.早期给予阿司匹林对阿替普酶治疗的急性缺血性脑卒中患者的影响.中国保健营养旬刊.2012,22(8):2824-2824）。此外，市售的重组人组织型纤溶酶原激活剂制剂为注射用冻干粉，即注射用阿替普酶，药物稳定性差，适用于复溶的溶剂较少，复溶后必须尽快使用，且存在诸多配伍禁忌，目前仍认为其不益与其他药物尤其是碳水化合物混合后静脉注射给药。如注射用阿替普酶与注射用奥美拉唑钠接触混合时出现白色混浊沉淀物及絮状物（叶丽芬.注射用阿替普酶与奥美拉唑存在配伍禁忌.中国乡村医药.2014,21（2）：43.）。由于上述溶栓药物存在诸多禁忌，且溶栓时间窗较窄，而中药及单体药物缺乏快速溶栓效果。因此溶栓药物的临床应用较少，而巴曲酶以及抗凝血药物、抗血小板凝集药物应用相对较多。其中巴曲酶属于降纤药，目前禁忌与抗凝血药物、抗血小板凝集药物联合使用。巴曲酶提取自蛇毒，具有降纤、预防血栓形成、促进组织纤溶酶原激活物释放、间接溶栓、抑制血管内部炎症、保护血管上皮细胞等功效（黄宪.巴曲酶治疗急性缺血性脑卒中的临床应用效果分析.转化医学电子杂志.2015,2（7）:91-92.）。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，由医药学上可接受的药用辅料和以下活性成分制成：巴曲酶、胞二磷胆碱、银杏内酯、原卟啉钠。作为一个优选的方案，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶3000～9000重量份、胞二磷胆碱1000～4000重量份、银杏内酯600～4000重量份、原卟啉钠60～82重量份。作为一个进一步优选的方案，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶3500～6000重量份、胞二磷胆碱1000～3000重量份、银杏内酯600～2800重量份、原卟啉钠60～70重量份。作为一个更进一步优选的方案，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶4000重量份、胞二磷胆碱1500重量份、银杏内酯900重量份、原卟啉钠62重量份。优选的，上述用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物的剂型为注射用冻干粉制剂。优选的，上述医药学上可接受的药用辅料包括灭菌注射用水、吐温80、磷酸和冻干保护剂。优选的，上述冻干保护剂为甘露醇、L-精氨酸、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、聚乙二醇、透明质酸中的一种或两种。优选的，所述冻干保护剂为L-精氨酸和甘露醇。优选的，所述冻干粉制剂通过包含以下步骤的制备方法制得：1）取处方量胞二磷胆碱、原卟啉钠混合后加入灭菌注射用水溶解得溶液A，溶液浓度以胞二磷胆碱计算为2～15mg/ml；2）取处方量巴曲酶，加入灭菌注射用水、磷酸、L-精氨酸、甘露醇、吐温80搅拌溶解，加入处方量银杏内酯再次搅拌溶解，得溶液B，溶液浓度以巴曲酶计算为1～15mg/ml；3）将溶液A与溶液B混合，采用孔径为0.1～0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液分装后进行冷冻干燥既得。优选的，上述步骤1）中溶液A的浓度以胞二磷胆碱计算为5～10mg/ml；步骤2）中磷酸用量为巴曲酶重量的10倍，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于急性治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，由医药学上可接受的药用辅料和以下活性成分制成：巴曲酶、胞二磷胆碱、银杏内酯、原卟啉钠。

【技术特征摘要】
1.一种用于急性治疗缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，由医药学上可接受的药用辅料和以下活性成分制成：巴曲酶、胞二磷胆碱、银杏内酯、原卟啉钠。2.根据权利要求1所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶3000～9000重量份、胞二磷胆碱1000～4000重量份、银杏内酯600～4000重量份、原卟啉钠60～82重量份。3.根据权利要求2所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶3500～6000重量份、胞二磷胆碱1000～3000重量份、银杏内酯600～2800重量份、原卟啉钠60～70重量份。4.根据权利要求2所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的重量份比为：巴曲酶4000重量份、胞二磷胆碱1500重量份、银杏内酯900重量份、原卟啉钠62重量份。5.根据权利要求1至4所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射用冻干粉制剂。6.根据权利要求5所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述医药学上可接受的药用辅料包括灭菌注射用水、吐温80、磷酸和冻干保护剂。7.根据权利要求6所述的用于治疗急性缺血性脑卒中的药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惊宇，谢芳萍，张力娜，
申请(专利权)人：张惊宇，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23