本发明专利技术公开了FTY720在制备预防和治疗缺血性脑卒药物中的应用，本发明专利技术揭示pFTY720对缺血性脑损伤所致星形胶质细胞的活化增殖与炎症反应依赖于S1PR3受体，通过下游的TLR2/4受体及PI3K/NF-κB信号通路调控星形胶质细胞的炎症反应，为pFTY720对星形胶质细胞功能的调控提供新机制。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于基因检测
，具体涉及FTY720在制备预防与治疗缺血性脑卒药物中的应用。
技术介绍
脑卒中是全球威胁人类健康的重大疾病之一，是目前首要的致残和仅次于癌症和心血管疾病的第三大致死性疾病。流行病学显示，脑卒中发病呈年轻化和逐年递增的趋势。因此，控制脑卒中病死率并提高生存质量是当前医学研究亟待解决的难题。目前美国FDA批准用于治疗脑卒中的仅组织型纤维蛋白酶原激活剂(tPA)，由于其严格的治疗时间窗及易诱发脑出血等并发症极大地限制了其临床的广泛应用，脑卒中的药物研发仍任重道远。脑卒中根据病因的不同主要分为缺血性和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占87％。研究揭示影响脑卒中发生、发展的主要病理机制包括能量代谢障碍、神经元的过度去极化、兴奋性毒性损伤、离子稳态失衡、炎症与免疫障碍、凋亡及自噬等。过去关注基于神经元损伤保护而研发一些药物及小分子化合物，临床前期的基础研究结果可喜，但临床研究结果不理想。因此，近年研究者提出关注脑内胶质细胞功能的调节研究，脑缺血后的炎症与免疫调节逐渐受到重视。脑缺血后的炎症反应主要表现为缺血脑区胶质细胞的激活，释放大量的炎症因子和趋化因子，随后，外周血中单核细胞向脑实质大量浸润，进一步加剧脑内的炎症反应，持续大量存在的致炎因子是促进脑缺血后神经细胞凋亡的重要因素。星形胶质细胞是脑内数量最多的胶质细胞，约占大脑总体积的50％。正常情况下，星形胶质细胞通过调节谷氨酸的摄取与释放、离子平衡以及水的转运等维持大脑内环境的稳态与神经元的存活。星形胶质细胞在脑卒中发生及病理进程中均发挥重要调节作用。研究发现，脑卒中发病的风险随年龄的增大而增加，与老化过程中星形胶质细胞的功能受损有关。脑缺血可诱导星形胶质细胞的增殖与活化，释放大量致炎因子，如HMGB1、IL-1、IL-6、TNF-α等。这些致炎因子和趋化因子，一方面加重缺血脑组织的炎症反应，促进神经元凋亡；另一方面将外周的炎性细胞和有害物质招募至脑内，加剧脑内的炎症反应、加剧血脑屏障的破坏，从而加重缺血性脑损伤。因此，研究星形胶质细胞功能的调节对脑卒中的治疗至关重要。2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇盐酸盐(FTY720)是近几年新开发的一种免疫抑制剂，它是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的。FTY720在体内主要通过鞘氨醇激酶-2转化成为单磷酸酯化合物(FTY720-P)，选择性作用于鞘氨醇-1-磷酸(S1P)发挥作用，结构式见下所示。FTY720除了具有自身免疫抑制作用之外，还可以与其他免疫抑制剂如环孢素A、雷帕霉素等联用而发挥更好地协调增效作用，其目前主要用于多发性硬化症的治疗。近年的研究发现FTY720除了外周免疫功能，对肿瘤、中枢神经系统疾病等均有重要的免疫调节功能。基础研究证明FTY720具有减轻脑缺血所致的神经损伤与运动功能障碍，与调节脑缺血后机体的炎症与免疫反应有关；临床研究也证实缺血后3天内给予FTY720治疗能够减轻缺血性脑卒中病人的神经损伤，并发现与促进胶质细胞营养因子的分泌有关。但对于FTY720对脑卒中防治方面的全面评估及机制研究报道较少。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供FTY20在制备预防与治疗缺血性脑卒药物中的应用。技术方案：FTY720在制备预防缺血性脑卒药物中的应用，所述FTY720的结构式如下：作为本法民的优选，在防治对象出现缺血性脑卒症状之前施用。FTY720在制备治疗缺血性脑卒药物中的应用，所述FTY720的结构式如下：作为本专利技术的优选，在防治对象出现缺血性脑卒症状之后施用。本专利技术发现预给低剂量(0.5mg/kg.d)FTY720连续给药1周、脑缺血再灌1小时开始及脑缺血后1天至再灌5周持续给予FTY720(2mg/kg.d)治疗能够减轻局灶性脑缺血再灌注模型大鼠的神经损伤，FTY720能够抑制缺血性脑损伤引起的星形胶质细胞的增殖与活化以及降低脑缺血诱发的致炎因子的释放。研究进一步应用原代培养的星形胶质细胞制备离体缺血缺氧模型-氧糖剥夺并给予pFTY720干预发现，pFTY720能够减轻氧糖剥夺所诱导的星形胶质细胞的炎症反应，其发挥此作用依赖于S1PR3受体，并调节炎症有关的TLR2/4受体及PI3K/NF-κB信号通路。星形胶质细胞是脑内数目最多的胶质细胞，约占大脑总体积的50％、胶质细胞总数的90％。星形胶质细胞主要通过调节脑血流、能量代谢、离子平衡及神经递质的摄取与释放等维持大脑内环境的稳态，并且与神经元之间形成“神经-胶质”网络，从而决定神经元的存活。以往关于脑卒中的研究主要关注对神经元的保护，而忽略胶质细胞的功能。随着对胶质细胞功能的深入研究，发现胶质细胞在脑卒中的病理进程中起着不可替代的重要作用。脑缺血后，缺血核心区由于缺血缺氧严重，星形胶质细胞死亡；而缺血半影区星形胶质细胞被激活，形态与功能发生显著改变，主要表现为胞体增大、突起缩短并增粗，同时释放大量的活性氧和炎症因子，是引起继发性损害的重要因素；至缺血后期，活化的星形胶质细胞形成胶质瘢痕，对脑缺血损伤后期的神经再生和血管新生均有重要的调节作用。星形胶质细胞对脑卒中的发生、发展及转归起重要的调节作用，甚至有学者提出神经损伤病理机制的核心部分是神经元-星形胶质细胞功能的紊乱。因此，星形胶质细胞功能的调节对脑卒中后的神经保护至关重要。有益效果：本专利技术全面评估了FTY720在缺血性脑卒中防治过程中的作用，揭示pFTY720对缺血性脑损伤所致星形胶质细胞的活化增殖与炎症反应依赖于S1PR3受体，通过下游的TLR2/4受体及PI3K/NF-κB信号通路调控星形胶质细胞的炎症反应，为pFTY720对星形胶质细胞功能的调控提供新机制，。附图说明图1为FTY720(0.5mg/kg.d)预给药1周再制备局灶性脑缺血再灌注模型后大鼠脑组织冠状切面TTC染色图片和神经运动功能评分结果图1A是TTC染色后的脑组织冠状切片的图片，图1B是经TTC染色后的脑梗死体积的结果统计图，图1C是大鼠的神经运动功能评分的结果统计图。图2为大鼠脑缺血再灌注1小时后给予FTY720(2mg/kg.d)治疗24小时后脑组织冠状切面TTC染色图片和神经运动功能评分结果图2A是TTC染色后的脑组织冠状切片的图片，图2B是经TTC染色后的脑梗死体积的结果统计图，图2C是大鼠的神经运动功能评分的结果统计图。图3为大鼠脑缺血再灌注1小时后给予FTY720(2mg/kg.d)治疗不同时间后梗死周围脑区本文档来自技高网...
【技术保护点】
FTY720在制备预防缺血性脑卒药物中的应用，所述FTY720的结构式如下：
【技术特征摘要】
1.FTY720在制备预防缺血性脑卒药物中的应用，所述FTY720的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在防治对象出现缺血性脑卒症状之前施
用。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙秀兰，董银凤，陈争珍，杨丹丹，季娟，徐俊，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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