多肽HL‑39及其制备与应用制造技术

本发明专利技术属于生物药物研发领域，具体涉及一种多肽HL‑39及其制备与应用。所述多肽HL‑39，其包括：（a）由SEQ ID NO：1所示的氨基酸组成的多肽；（b）或在SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由（a）衍生的多肽。本发明专利技术通过广泛而深入的研究发现，多肽HL‑39具有良好的体外GLP‑1R激动剂活性以及体内降血糖作用。体内药效学实验说明，多肽HL‑39制备成口服制剂时，肠道吸收好于Exenatide，在相同的口服给药剂量下，多肽HL‑39的体内降血糖效率更高。并且与Exenatide相比，多肽HL‑39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。

The preparation and application of HL 39 and polypeptide

【技术实现步骤摘要】
多肽HL-39及其制备与应用
本专利技术属于生物药物研发领域，具体涉及一种多肽HL-39及其制备与应用。
技术介绍
2型糖尿病(Type2diabetesmellitus，T2DM)是一种常见的慢性代谢疾病，占到整个糖尿病患者的90％左右。在2型糖尿病患者身上，尽管胰岛素浓度提高，但肝脏的葡萄糖产生速率异常加快，表明肝脏的胰岛素耐受性。内源性胰岛素增强外周组织对血浆葡萄糖吸收的能力减弱，表明外周组织的胰岛素耐受性。正常非糖尿病的个体，即使有这种耐受性，胰腺β细胞会补偿分泌胰岛素至血浆中，以维持正常的血糖浓度。但当胰腺质量减少或者无法识别高血糖信号时，β细胞功能衰退无法补偿分泌维持正常血糖所需的胰岛素，2型糖尿病就发生了。现有技术中，已经有一些药物用来治疗2型糖尿病，但当患者生活方式改变时，这些药物并不能有效控制他们的状况。二甲双胍是糖尿病患者治疗药物的第一选择。当生活方式改变，最高耐受剂量的二甲双胍也不能有效控制时，通常会再加入磺酰脲类药物。格列酮类药物也是一种可以与二甲双胍和/或磺酰脲类药物联用或者辅助治疗的选择。到最后，当口服治疗药物都不能有效控制时，就会再采用注射胰岛素进行治疗。尽管有这些治疗药物，但2型糖尿病通常还是持续慢慢加重，患者不能维持长效的血糖控制。另外，其中一些糖尿病治疗药物(尤其是胰岛素和磺酰脲类药物)会使体重增长，这反过来会加重糖尿病。因此，虽然有这些治疗药物，还是会有约三分之二的患者死于心血管疾病或者中风。另外糖尿病也是引起失明、末期肾功能衰竭和下肢截肢的主要原因。所以寻求好的2型糖尿病治疗药物是客观需要。
技术实现思路
为了克服现有技术中所存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种多肽HL-39及其制备与应用。为了实现上述目的以及其他相关目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供了一种分离的多肽HL-39，其包括：(a)由SEQIDNO：1所示的氨基酸组成的多肽；(b)或在SEQIDNO：1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由(a)衍生的多肽。优选地，所述多肽HL-39的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示，具体为：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro–Pro-Leu。本专利技术的第二方面，提供了前述多肽HL-39在制备GLP-1R激动剂中的用途。本专利技术的第三方面，提供了一种GLP-1R激动剂，含有前述多肽HL-39。本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，含有前述多肽HL-39以及药学上可接受的载体。优选地，多肽HL-39为该药物组合物的唯一有效成分。优选地，所述药物为2型糖尿病治疗药物。优选地，所述2型糖尿病治疗药物通过作为GLP-1R激动剂发挥治疗糖尿病的作用。药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)，黄蓍胶粉末，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化剂(如Tween、聚氧乙烯蓖麻油)，润湿剂(如月桂基硫酸钠)，着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等。本专利技术药物组合物使用时，所述多肽HL-39作为唯一有效成分，或者所述多肽HL-39作为有效成分之一，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药途径的药物剂型。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术通过广泛而深入的研究发现，多肽HL-39具有良好的体外GLP-1R激动剂活性以及体内降血糖作用。体内药效学实验说明，多肽HL-39制备成口服制剂时，肠道吸收好于Exenatide，在相同的口服给药剂量下，多肽HL-39的体内降血糖效率更高。并且与Exenatide相比，多肽HL-39能够以更低的给药剂量发挥更好的体内降血糖作用。附图说明图1A：Exenatide的曲线图。图1B：HA-39的曲线图。图1C：HL-39的曲线图。图2：采用肠溶胶囊装载Exenatide、HL-39、HA-39口服给药以后，检测小鼠的血糖变化。图3：不同给药剂量的多肽HL-39的体内降血糖效率。具体实施方式在进一步描述本专利技术具体实施方式之前，应理解，本专利技术的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本专利技术实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本专利技术的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。当实施例给出数值范围时，应理解，除非本专利技术另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本专利技术中使用的所有技术和科学术语与本
技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本
的技术人员对现有技术的掌握及本专利技术的记载，还可以使用与本专利技术实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本专利技术。除非另外说明，本专利技术中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本
常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。这些技术在现有文献中已有完善说明，具体可参见Sambrook等MOLECULARCLONING：ALABORATORYMANUAL，Secondedition，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989andThirdedition，2001；Ausubel等，CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY，JohnWiley&Sons，NewYork，1987andperiodicupdates；theseriesMETHODSINENZYMOLOGY，AcademicPress，SanDiego；Wolffe，CHROMATINSTRUCTUREANDFUNCTION，Thirdedition，AcademicPress，SanDiego，1998；METHODSINENZYMOLOGY，Vol.304，Chromatin(P.M.WassarmanandA.P.Wolffe，eds.)，AcademicPress，SanDiego，1999；和METHODSINMOLECULARBIOLOGY，Vol.119，ChromatinProtocols(P.B.Becker，ed.)HumanaPress，Totowa，1999等。实施例1多肽HL-39的GLP-1R激动剂活性检测1.多肽HL-39的制备与获得委托多肽合成公司通过化学合成制备与获得多肽H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的多肽HL‑39，其包括(a)由SEQ ID NO：1所示的氨基酸组成的多肽；(b)或在SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由(a)衍生的多肽。

【技术特征摘要】
1.一种分离的多肽HL-39，其包括(a)由SEQIDNO：1所示的氨基酸组成的多肽；(b)或在SEQIDNO：1所示的氨基酸序列中经取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有同等活性的由(a)衍生的多肽。2.如权利要求1所述多肽HL-39在制备GLP-1R激动剂中的用途。3.一种GLP-1R激动剂，含有如权利要求1所述的多肽HL-39。4.一种药物组合物，含有如权利要求1所述的多肽HL-39以及药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐宇虹，吴彩兴，吕玮，王春梅，李秩举，徐敏，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31