一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。在本发明专利技术中，通过共价键将pH敏感的多肽接到聚合物上，制备pH敏感的多肽类聚合物。所制备的pH敏感的多肽聚合物在血液循环中是惰性的，可以在体液循环中长期存在。当到达肿瘤部位时，在肿瘤的微酸环境下，多肽发生质子化，形成α螺旋结构，其治疗活性被激活破坏肿瘤细胞的线粒体膜，诱导细胞死亡。这种肿瘤部位点特异性激活的多肽聚合物可以提高治疗的靶向性和对肿瘤的毒性，降低对正常组织的副作用。同时多肽聚合物本身具有较高的生物相容性，实现抗肿瘤药物在体内的应用。

PH sensitive polypeptide polymer and preparation method and application thereof

The present invention provides a pH sensitive polypeptide polymer and a preparation method and an application thereof, wherein the pH sensitive polypeptide polymer is composed of two amphiphilic polymers and pH sensitive polypeptides connected to two amphiphilic polymers. In the present invention, a pH sensitive polypeptide polymer is prepared by covalently linking a pH sensitive polypeptide onto a polymer. The prepared pH sensitive polypeptide polymer is inert in the blood circulation and can exist for a long time in the circulation of the body fluid. When arriving at the tumor site, tumor in the acidic environment, the formation of protonated peptides, alpha helix, mitochondrial membrane treatment is activated destroy cancer cells, induce cell death. This tumor site specific polypeptide polymer can improve therapeutic targeting and toxicity to tumors and reduce side effects on normal tissues. At the same time, the polypeptide polymer itself has high biocompatibility and can be used in vivo.

【技术实现步骤摘要】
一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物
，涉及一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
在癌症治疗中，目前传统的化疗手段都是利用一些小分子抗癌药物制剂，它在治疗癌症的同时，对正常的组织会产生毒副作用。同时，人们还发展了一类新型的功能性多肽类分子用于肿瘤疾病治疗，该类功能性多肽分子具有良好的生物相容性且能够高效抑制肿瘤细胞。但是，多肽类分子一般由于具有较大的分子量及亲水性的特点，使之很难进入细胞，因此具有较低的生物可利用度。此外，由于体内多肽水解酶的广泛存在，使其较容易被降解，稳定性较差，体内循环半衰期较短。因此，人们随后发展了大分子类给药系统，该类大分子给药系统可以显著提高抗癌药物选择性进入肿瘤组织的几率，减少化疗对正常组织造成的副作用。但是现在的大分子类纳米药物或纳米给药系统，在体内应用时仍存在一些问题，如：容易在肝内积累，表面的电荷易被免疫系统识别，从而被排出体外，较短的体内循环周期等。CN102911326A公开了一种酸敏感可降解聚合物囊泡及其制备和应用，所述聚合物囊泡由A-B-C型嵌段聚合物形成，嵌段A为聚乙二醇，分布于囊泡外表面，嵌段B为疏水的pH敏感可降解聚合物聚(三甲氧基苯甲缩醛-三羟甲基乙烷-甲基丙烯酸酯)，构成囊泡的膜核，嵌段C为聚电解质聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、或聚甲基丙烯酸二异丙氨乙酯中的一种，分布于囊泡膜内壁，用于高效负载带有相反电荷的药物，该酸敏感可降解聚合物可以负载小分子亲水抗癌药物、治疗性蛋白质药物、多肽类药物和核酸类药物，在其起作用时需要将聚合物降解释放药物来起到治疗作用。在本领域中，为了更好地进行抗癌治疗，亟需开发更多多肽类药物治疗系统。
技术实现思路
针对现有技术，本专利技术的目的在于提供一种pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用，特别是提供一种具有抗肿瘤活性的pH敏感的多肽聚合物及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种pH敏感的多肽聚合物，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。在本专利技术中，通过共价键将pH敏感的多肽接到聚合物上，制备pH敏感的多肽类聚合物。所制备的pH敏感的多肽聚合物在血液循环中是惰性的，可以在体液循环中长期存在。当到达肿瘤部位时，在肿瘤的微酸环境下，多肽发生质子化，形成α螺旋结构，其治疗活性被激活破坏肿瘤细胞的线粒体膜，诱导细胞死亡。这种肿瘤部位点特异性激活的多肽聚合物可以提高治疗的靶向性和对肿瘤的毒性，降低对正常组织的副作用。同时多肽聚合物本身具有较高的生物相容性，实现抗肿瘤药物在体内的应用。优选地，所述两亲性聚合物为带有羟基或氨基的两亲性聚合物。优选地，所述pH敏感多肽为含有巯基的pH敏感多肽；优选地，通过将所述两亲性聚合物进行丙烯酸化得到丙烯酸化的两亲性聚合物，而后将所述pH敏感多肽通过其含有的巯基与丙烯酸化的两亲性聚合物的丙烯基反应形成共价键而将多肽连接在两亲性聚合物上。优选地，所述pH敏感的多肽聚合物具有如下结构：其中X为O或N，表示聚合物链。优选地，所述丙烯酸化的两亲性聚合物为丙烯酸化的聚乙烯醇、丙烯酸化的壳聚糖、丙烯酸化的葡聚糖、丙烯酸化的超支化聚酯、丙烯酸化的聚乙烯亚胺、丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物或丙烯酸化的聚β巯基酯中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯醇的结构式为：其中m＝100-1800(例如100、120、150、180、200、230、250、280、300、500、800、1000、1300、1500或1800)，n＝80-1600(例如80、90、100、200、300、500、700、900、1000、1300、1500或1600)，p＝10-600(例如10、20、30、50、80、100、150、200、250、300、400、500或600)。优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯醇的数均分子量为5000-80000，例如5000、5500、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000或80000。优选地，所述丙烯酸化的壳聚糖的结构式为：其中m＝15-250(例如15、20、30、40、50、70、90、100、130、150、180、200、220或250)，n＝3-37(例如3、5、8、10、13、15、18、20、25、28、30、33、35或37)，p＝15-250(例如15、20、30、40、50、70、90、100、130、150、180、200、220或250)。优选地，所述丙烯酸化的壳聚糖的数均分子量为3000-50000，例如3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000或50000。优选地，所述丙烯酸化的葡聚糖的结构式为：其中m＝15-250(例如15、20、30、40、50、70、90、100、130、150、180、200、220或250)，n＝15-250(例如15、20、30、40、50、70、90、100、130、150、180、200、220或250)。优选地，所述丙烯酸化的葡聚糖的数均分子量为5000-80000，例如5000、5500、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000或80000。优选地，所述丙烯酸化的超支化聚酯为第2-4代的丙烯酸化的超支化聚酯。在本专利技术中，所述第2-4代(第2、3、4代)的丙烯酸化的超支化聚酯是指，其中，第n代表示超支化程度及羟基的数目，例如，第2代有16个羟基，第3代有32个羟基，第4代有64个羟基。例如第4代的丙烯酸化的超支化聚酯为具有如下结构式的聚合物：优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯亚胺的结构式为：其中n为7-70(例如7、9、12、15、18、20、23、25、28、30、40、50、60或70)。优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯亚胺的数均分子量为5000-50000，例如5000、5500、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000或50000。优选地，所述丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物为第2-9代(第2、3、4、5、6、7、8、9代)的丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物，其中，第n代表示超支化程度及氨基的数目，例如，例如第4代的丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物为具有如下结构式的聚合物：优选地，所述丙烯酸化的聚β巯基酯的结构式为：其中n为12-120(例如12、15、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、110或120)。优选地，所述丙烯酸化的聚β巯基酯的数均分子量为5000-50000，例如5000、5500、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000或50000。优选地，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种pH敏感的多肽聚合物，其特征在于，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感的多肽聚合物，其特征在于，所述pH敏感的多肽聚合物由两亲性聚合物以及连接在两亲性聚合物上的pH敏感多肽组成。2.根据权利要求1所述的pH敏感的多肽聚合物，其特征在于，所述两亲性聚合物为带有羟基或氨基的两亲性聚合物；优选地，所述pH敏感多肽为含有巯基的pH敏感多肽；优选地，通过将所述两亲性聚合物进行丙烯酸化得到丙烯酸化的两亲性聚合物，而后将所述pH敏感多肽通过其含有的巯基与丙烯酸化的两亲性聚合物的丙烯基反应形成共价键而将多肽连接在两亲性聚合物上。3.根据权利要求1或2所述的pH敏感的多肽聚合物，其特征在于，所述pH敏感的多肽聚合物具有如下结构：其中X为O或N，表示聚合物链。4.根据权利要求1-3中任一项所述的pH敏感的多肽聚合物，其特征在于，所述丙烯酸化的两亲性聚合物为丙烯酸化的聚乙烯醇、丙烯酸化的壳聚糖、丙烯酸化的葡聚糖、丙烯酸化的超支化聚酯、丙烯酸化的聚乙烯亚胺、丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物或丙烯酸化的聚β巯基酯中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯醇的结构式为：其中m＝100-1800、n＝80-1600和p＝10-600；优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯醇的数均分子量为5000-80000；优选地，所述丙烯酸化的壳聚糖的结构式为：其中m＝15-250，n＝3-37，p＝15-250；优选地，所述丙烯酸化的壳聚糖的数均分子量为3000-50000；优选地，所述丙烯酸化的葡聚糖的结构式为：其中m＝15-250、n＝15-250；优选地，所述丙烯酸化的葡聚糖的数均分子量为5000-80000；优选地，所述丙烯酸化的超支化聚酯为第2-4代的丙烯酸化的超支化聚酯；优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯亚胺的结构式为：其中n为7-70；优选地，所述丙烯酸化的聚乙烯亚胺的数均分子量为5000-50000；优选地，所述丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物为第2-9代的丙烯酸化的聚酰胺-胺型树枝状聚合物；优选地，所述丙烯酸化的聚β巯基酯的结构式为：其中n为12-120；优选地，所述丙烯酸化的聚β巯基酯的数均分子量为5000-50000。5.根据权利要求1-4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，乔增莹，高宇娟，丛勇，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11