本发明专利技术涉及一种2‑芳基苯并呋喃类衍生物，该衍生物具备抗氧化的活性，具备黄嘌呤氧化酶抑制活性，能用于制备抗氧化、治疗痛风及高尿酸血症的组合物、药物、保健品。
A 2 arylbenzofuran derivatives for use in preparation of drugs in gout
The invention relates to a 2 arylbenzofuran derivatives, the derivatives have antioxidant activity with xanthine oxidase inhibitory activity, can be used for the preparation of antioxidant, treatment of gout and hyperuricemia composition, drugs, health care products.
【技术实现步骤摘要】
一种2-芳基苯并呋喃类衍生物在制备痛风药物中的用途
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种2-芳基苯并呋喃类衍生物及其制备方法，该类衍生物具备黄嘌呤氧化酶抑制活性，该类衍生物具备抗氧化活性，该类衍生物能用于制备治疗或预防痛风及高尿酸血症的组合物、药物和保健品。技术背景随着人们生活水平的不断提高，饮食结构和生活方式也随之发生了很大变化，过多的摄入嘌呤和蛋白质饮食使高尿酸血症和痛风的患病率正呈逐渐上升的趋势，已成为一种常见病、多发病。痛风作为一种严重影响公共健康的代谢性疾病，常与其他代谢性疾病相伴发生，如冠心病、高血压、高血脂、糖尿病等。痛风是由生物机体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少引起的一种晶体性关节炎，临床主要表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等病症[A.M.Abeles，etal.，Updateongout：pathophysiologyandpotentialtreatments，Curr.PainHeadacheRep.，2007，11，440-446]。高尿酸血症是诱发痛风的重要生理生化基础，主要表现为血清尿酸浓度过高，其产生原因主要为尿酸生成过多和尿酸排泄减少[D.B.Crittenden，M.H.Pillinger，Theyearingout-2010-2011，Bull.NYUHosp.Jt.Dis.，2011，69，257-263]。持续性的高尿酸血症是痛风的前兆和潜在的诱因，更是高血压、冠心病、肥胖症等疾病发生的危险因素[E.Krishnan，etal.，Hyperuricemiaandincidenceofhypertensionamongmenwithoutmetabolicsyndrome，Hypertension，2007，49，298-303]。因此，高尿酸血症和痛风在我国可能成为仅次于糖尿病的代谢性疾病，对其治疗途径的研究有着举足轻重的作用。黄嘌呤氧化酶(XanthineOxidase，简称XO)是尿酸合成过程中的关键酶，是治疗高尿酸血症的重要药物靶点之一。它可催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，并进一步催化黄嘌呤氧化产生尿酸和超氧阴离子[K.Sugamura，J.F.J.Keaney，Reactiveoxygenspeciesincardiovasculardisease，FreeRadicalBio.Med.，2011，51，978-992]。目前治疗高尿酸血症和痛风没有特效药，临床上使用的多数药物只是治标不治本，而且具有较为明显的毒副作用，而降低过高的尿酸是其主要的治疗策略。别嘌呤醇(Allopurinol)和非布索坦(Febuxostat)是目前临床上使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂类抗痛风新药，具有较好的抑制尿酸生成的作用，但在临床使用中仍存在一些明显的如肝肾功能损伤、血液系统损害、关节疼痛以及引起皮肤问题等不良反应[S.J.Wang，etal.，Synthesisofsome5-phenylisoxazole-3-carboxylicacidderivativesaspotentxanthineoxidaseinhibitors，Eur.J.Med.Chem.，2010，45，2663-2670]。因此，寻找和发现结构新颖的安全有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂对于高尿酸血症和痛风及与黄嘌呤氧化酶相关疾病的治疗和人体代谢学等方面的研究具有重要意义。天然产物一直都是寻找治疗各类疾病药物的重要源泉，并取得了许多可喜的成果，如川芎嗪、长春西汀等心血管药物，鬼臼毒素、紫杉醇等抗肿瘤药物均被发现于天然产物[L.Ouyang，etal.，Plantnaturalproducts：fromtraditionalcompoundstonewemergingdrugsincancertherapy，CellProliferat.，2014，47，506-515]。此外，一些天然产物具有水溶性差、毒副作用大、体内代谢快、生物半衰期短等成药性缺陷，但经过适当的化学结构优化后，也成为了临床使用的一线药物，如依托泊苷、多烯紫杉醇等[D.J.Newman，G.M.Cragg，Naturalproductsassourcesofnewdrugsoverthe30yearsfrom1981to2010，J.Nat.Prod.，2012，75，311-335]。因此，对天然产物中的活性化合物进行适当的结构修饰是新药研发的重要途径。丹参(SalviamiltiorrhizaBge.)，为唇形科鼠尾草属植物，其根供药用[L.M.Zhou，etal.，Danshen：anoverviewofitschemistry，pharmacology，pharmacokinetics，andclinicaluse，J.Clin.Pharmacol.，2005，45，1345-1359]，具有活血祛瘀、镇静安神、消肿止痛等多种良好功效，尤其在心脑血管疾病如冠心病、高血脂症、脑血管疾病等的治疗中发挥着重要作用[X.P.Chen，etal.，TheanticancerpropertiesofSalviaMiltiorrhizaBunge(Danshen)：asystematicreview，Med.Res.Rev.，2014，34，768-794]。根据丹参化学成分的性质，主要可以分为两大类：脂溶性成分和水溶性成分。其中，脂溶性成分主要集中在以丹参酮为代表的二萜醌类化合物，而水溶性成分则多为具有酚酸类结构，是丹参发挥良好药效的主要物质基础之一[Y.R.Lu，L.Y.Foo，PolyphenolicsofSalvia-areview，Phytochemistry，2002，59，117-140]。其中，在化学成分、药代动力学及药理学等方面研究较多的水溶性成分为丹参素(β-3，4-二羟苯乳酸)、丹酚酸A和丹酚酸B，其它酚酸类化合物还包括丹酚酸C、D、E、F、G、H、I、迷迭香酸、紫草酸等。药理学研究表明，丹酚酸类成分通过多种作用机制而发挥药理作用，如抑制血小板聚集、抗血栓形成、防止动脉粥样硬化斑块形成、抑制细胞内源性胆固醇合成，具有很强的抗氧化作用，可以清除自由基、减少自由基对机体的损伤、抑制脂质过氧化反应，并且影响细胞内钙离子浓度及ATP酶活性等[J.H.C.Ho，etal.，Salvianolicacids：smallcompoundswithmultiplemechanismsforcardiovascularprotection，J.Biomed.Sci.，2011，18，30]。朱大元等发现，丹参中的丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸和丹参素这些酚酸类物质具有一定的黄嘌呤氧化酶抑制作用，并能降低高尿酸血症模型中小鼠的血清尿酸水平(CN200410084620.4)。我们在前期大量筛选研究过程中发现了丹酚酸C是一个非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，其防治高尿酸血症和痛风的作用尚未见有报道[Y.Fu，etal.，Affinityselection-basedtwo-dimensionalchromatographycoupledwithhigh-per本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种苯并呋喃环类衍生物，结构通式如式I所示：
【技术特征摘要】
1.一种苯并呋喃环类衍生物，结构通式如式I所示：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8各自独立为氢，羟基，卤素，硝基，未取代或经卤素、羟基、硝基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基，未取代或经卤素、羟基、硝基、C1-2烷氧基中选出1～2个取代基取代的C1-3烷氧基；R9为氢，未取代或经卤素、羟基、巯基、C1-3烷基、C1-2烷氧基中选出1～3个取代基取代的C1-4烷基，未取代或经卤素、羟基取代的3-乙基-1H-吲哚，未取代或经卤素、羟基、C1-2烷氧基取代的苯基，未取代或经卤素、羟基、C1-2烷氧基取代的苄基，未取代或经卤素、羟基、C1-2烷氧基取代的其他芳基，其中，所述卤素X＝F，Cl，Br，n＝1，2，3。2.一种苯并呋喃环类衍生物，结构通式为如下任意一项3.根据权利要求1-2的一种苯并呋喃环类衍生物，合成方法如下：(1)将SalvianolicacidC(1)与无机碱混合，超声溶解于混合溶剂中，加热，并不断TLC检测反应，直至原料基本反应完全；待反应完全后，运用硅胶柱色谱分离，得到反应中间体TournefolicacidA(2)；(2)取适量相应的醇置于冰水浴下冷却15min，缓慢滴加2eqSOCl2，冷却反应30min，再加入化合物TournefolicacidA(2)，1eq，放置于室温，并TLC不断监测反应，直到原料点基本消失。减压浓缩反应产物，产物粗品经硅胶柱层析分离纯化得目标衍生物；所述的第1步中的无机碱水解可选择LiOH、NaOH、KOH等，有机溶媒为THF、MeOH、H2O或为其混合溶剂，优选为混合溶剂Me...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈君，唐红进，杨琳，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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