本发明专利技术创造提供一种制备7‑甲氧基‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛的新方法，以天然产物邻香草醛为原料，在碱性条件下用三异丙基氯化硅保护酚羟基，然后在碳酸钾/甲醇溶液中醛基与重氮磷试剂反应转化为炔基，再用TBAF脱除硅保护后原位关环生成7‑甲氧基‑1‑苯并呋喃，通过Vilsmeier醛基化反应得到7‑甲氧基‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛。这种制备方法相较于目前已公开报道的制备方法，具有原料便宜易得，副反应少，产率高，操作简便，利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种合成7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛的新方法。
技术介绍
1-苯并呋喃骨架是天然产物中常见结构，其中7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛是一种重要的有机合成中间体，在多种药物前体的合成上都有广泛的应用。W.A.L.Otterlo(Tetrahedron,2005,61,7746-7755)报道了通过烯烃催化异构化和关环歧化反应合成7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛，虽然该合成方案新颖，但由于要用到贵金属催化剂，成本极高，而且总产率只有9％，无法实现工业化生产。
技术实现思路
本专利技术创造为解决现有技术中存在的价格高、产率低的问题，提供了一种合成7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，具有收率高、成本低、操作简单、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的优势。本专利技术创造提供的方法，包括下述步骤：S1：将邻香草醛的酚羟基用保护基保护，得到式I的化合物，式I中，P为保护基；S2：将式I化合物的醛基经反应转化为炔基，得到式II的化合物，式II中，P为保护基；S3：将式II化合物脱保护基并与炔基原位关环得到7-甲氧基苯并呋喃；S4：7-甲氧基苯并呋喃经Vilsmeier醛基化反应得到7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛。其中，所述步骤S1中保护基(P)优选为三异丙基硅氧基。优选的反应条件为碱性DMF溶剂，更优选为以咪唑为碱性质子化试剂的DMF溶剂。进一步，咪唑与邻香草醛的摩尔比为1.0～3.0：1，三异丙基氯化硅与邻香草醛的摩尔比为1.0～2.0：1。其中，所述步骤S2的反应条件为，使式I化合物在碳酸钾/甲醇溶液中与重氮磷试剂反应。优选的重氮磷试剂为(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯。进一步，碳酸钾与3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛的摩尔比为1.5～3.0：1，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛的摩尔比为1.0～2.0：1。其中，所述步骤S3中脱保护基与原位关环的反应在试剂四丁基氟化铵(TBAF)的存在下进行。进一步，TBAF与3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯乙炔的摩尔比为1.0～3.0：1。其中，所述步骤S4中，Vilsmeier试剂与7-甲氧基苯并呋喃的摩尔比为1.0～2.0：1。本专利技术创造的优点在于：(1)反应所用的主要物料：邻香草醛、三异丙基氯化硅、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯、碳酸钾和甲醇等价格低廉、简单易得；(2)反应过程可控性好，后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；(3)反应中不用任何高毒性有机溶剂，后处理的废水通过中和，可以得到对环境无影响的水，适合工业化生产；(4)经原料物料和比例的优化调整，各步收率均在80％以上。具体实施方式为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本专利技术技术方案作进一步说明，但不限定本专利技术的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。实施例1S1：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入273.8g(1.8mol，1.0eq)邻香草醛、197.4g(2.9mol，1.6eq)咪唑溶于1.5LDMF溶液中，搅拌1小时使体系澄清。然后降温至0℃～5℃之间，在氮气保护下滴入416g(2.2mol，1.2eq)三异丙基氯化硅，30分钟内滴完，继续搅拌1h结束反应。向反应体系中加入2L乙酸乙酯和1L水，分液，有机相分别用5％的稀盐酸和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到540g3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛，收率97.5％，纯度98％(HPLC)。S2：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入308.5g(1.0mol，1.0eq)3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛、276g(2.0mol，2.0eq)碳酸钾和2.5L甲醇，搅拌1小时。然后控温在20℃～25℃之间，滴加入230.5g(1.2mol，1.2eq)(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，30分钟内滴完，继续搅拌2小时结束反应。向反应体系中加入1.5L乙酸乙酯，混合物分别用1.5L饱和碳酸氢钠水溶液、1.5L水和1.5L饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到293g3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯乙炔，收率96.2％，纯度97％(HPLC)。S3：在一个带有机械搅拌器、温度计的3L四口瓶中加入142g(0.54mol，1.3eq)四丁基氟化铵、100g4A分子筛和1.4L四氢呋喃，于20℃～25℃搅拌1小时。然后将130g(0.43mol，1.0eq)3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯乙炔加入混合液中，升温至45℃～50℃搅拌4小时结束反应。过滤，滤液浓缩，向残余物中加入250mL环己烷，有机相分别用100mL5％稀盐酸、100mL水和100mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到53.8g7-甲氧基苯并呋喃，收率85％，纯度99％(HPLC)。S4：在一个带有机械搅拌器、温度计的3L四口瓶中加入138g(0.9mol，1.5eq)三氯氧磷和242.9mLDMF，氮气保护下于20℃～25℃搅拌1小时。然后将90g(0.6mol，1.0eq)7-甲氧基苯并呋喃加入反应体系中，升温至95℃～100℃搅拌3.5小时结束反应。将反应液降温至20℃～25℃，然后倒入至冰水冷却的800mL饱和碳酸氢钠溶液中，有机相用250mL甲基叔丁醚萃取，100mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到90g7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛，收率84％，纯度98％(HPLC)。本例中个步骤的合成流线如下：实施例2S1：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入273.8g(1.8mol，1.0eq)邻香草醛、306.3g(4.5mol，2.5eq)咪唑溶于1.5LDMF溶液中，搅拌1小时使体系澄清。然后降温至0℃～5℃之间，在氮气保护下滴入416g(2.2mol，1.2eq)三异丙基氯化硅，30分钟内滴完，继续搅拌1h结束反应。向反应体系中加入2L乙酸乙酯和1L水，分液，有机相分别用5％的稀盐酸和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到536g3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛，收率96.8％，纯度98％(HPLC)。S2：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入308.5g(1.0mol，1.0eq)3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯甲醛、207g(1.5mol，1.5eq)碳酸钾和2.5L甲醇，搅拌1小时。然后控温在20℃～25℃之间，滴加入345.8g(1.8mol，1.8eq)(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，30分钟内滴完，继续搅拌2小时结束反应。向反应体系中加入1.5L乙酸乙酯，混合物分别用1.5L饱和碳酸氢钠水溶液、1.5L水和1.5L饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到295g3-甲氧基-2-三异丙基硅氧基苯乙炔，收率97％，纯度97％(HPLC)。S3：在一个带有机械搅拌器、温度计的3L四口瓶中加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成7‑甲氧基‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛的方法，包括下述步骤：S1：将邻香草醛的酚羟基用保护基保护，得到式I的化合物，式I中，P为保护基；S2：将式I化合物的醛基经反应转化为炔基，得到式II的化合物，式II中，P为保护基；S3：将式II化合物脱保护基并与炔基原位关环得到7‑甲氧基苯并呋喃；S4：7‑甲氧基苯并呋喃经Vilsmeier醛基化反应得到7‑甲氧基‑1‑苯并呋喃‑4‑甲醛。
【技术特征摘要】
1.一种合成7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法，包括下述步骤：S1：将邻香草醛的酚羟基用保护基保护，得到式I的化合物，式I中，P为保护基；S2：将式I化合物的醛基经反应转化为炔基，得到式II的化合物，式II中，P为保护基；S3：将式II化合物脱保护基并与炔基原位关环得到7-甲氧基苯并呋喃；S4：7-甲氧基苯并呋喃经Vilsmeier醛基化反应得到7-甲氧基-1-苯并呋喃-4-甲醛。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中保护基为三异丙基硅氧基。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中反应条件为碱性DMF溶剂，更优选为以咪唑为碱性质子化试剂的DMF溶剂。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述咪唑与邻香草醛的摩尔比为1.0～3.0：1，保护基与邻香草醛的摩尔比为1.0～2.0：1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：马军礼，
申请(专利权)人：天津羲泽润科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12
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