本发明专利技术涉及一种2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸的合成方法，属于医药中间体制备技术领域。本发明专利技术提供了一种由糠醛与硝基甲烷通过两步一锅反应，来合成2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸的新方法。本发明专利技术的有益效果为：反应条件温和，原料廉价易得，适合于工业化规模的生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸的一锅合成方法
： 本专利技术属于化学合成
，设及一种重要的医药中间体2-(巧喃-2-基）-2-氧代 乙酸的一锅法合成。[000引
技术介绍
： 2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸，又名巧喃酬酸是生产抗生素头抱巧辛的重要中间体之 一，它具有如下结构：头抱巧辛是一种非经胃肠给药的广谱头抱素菌类抗生素，在生产中该药需经半合成来 得到，而巧喃酬酸是其重要中间体之一。 专利201010584693设及了由2-巧喃甲酸合成巧喃酬酸的方法。该方法首先将 2-巧喃甲酸与=氯化憐在搪瓷反应蓋中进行氯代反应，得到巧喃甲酯氯。后者再在反应蓋 中与氯化钢进行氯化反应，最后进行水解可得到巧喃酬酸。该专利技术方法条件较为苛刻，而且 用到了剧毒化合物氯化钢，具有较大的危险性。 专利200910097425设及了巧喃酬酸的合成方法。该方法是由亚硝酸钢和乙酷巧 喃反应，经过目亏化、重排、水解来得到巧喃酬酸。本专利技术采用了 58~60 "C的目亏化反应溫度， 慷酸的生成率小于1%，提高了产率。专利201210334531进一步改进了上述方法，加入金属 盐催化运一朽化反应，使得最终巧喃酬酸的产率得到进一步提高。该方法同时提及可W在 氧化完成之后，直接对所得溶液进行酸化，并用于下一步反应的新方法，具有较高的借鉴价 值。 然而上述方法用到的主要原料乙酷巧喃价格较高，成为生产巧喃酬酸的主要成本 来源。因此寻求重新设计的合成路线，W价格更加便宜的慷醒作为原料来生产巧喃酬酸就 成为非常有意义的事情。[000引
技术实现思路
： 本专利技术提供了一种医药中间体2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸的一锅法合成方法巧日下 式所示)。 具体步骤为： 步骤1) 将慷醒（0.96~96. 1g，10.0~1000mmol)溶于甲醇与水的混合溶液（甲醇与水，体 积比1:4,20~2000血）中，加入硝基甲烧（0.64~640血，12. 0~1200mmol, 1.2eq)、碱 (1.0~100mmol, 0.1eq)和相转移催化剂（1.0~100mmol, 0.1eq)，室溫进行反应5h。 TLC检测反应完成之后，将反应液直接用于下一步反应。[000引 步骤2) 向步骤1)中的反应液中加入乙酸（4~400血)，调节体系中乙酸：甲醇冰的比例为1 : 1:4,之后向体系中加入铜盐（1.0~100mmol, 0.1eq)，升溫至90 "C，并向体系中鼓入空气 进行反应3h。待反应完成，冷却到室溫将体系中的乙酸和甲醇通过旋转蒸发仪脱除得到含 有产品的悬浊液，之后使用盐酸调节溶液的抑值为3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸 的溶液，液相检测转化率为85~90%，该溶液可直接用于下一步反应，制备巧喃锭盐产品。 本专利技术的有益效果为： 使用廉价易得的慷醒为主要原料，在溫和的条件下经过两步一锅的反应，合成重要 的医药中间体2-(巧喃-2-基）-2-氧代乙酸。本专利技术避开了之前工业上合成2-(巧 喃-2-基）-2-氧代乙酸的常用方法，使得该产品的生产成本大大降低，并适合工业化规模 的生产。【具体实施方式】： 实施例1 : 步骤1) 将慷醒（0.96g, 10. 0mmol)溶于甲醇与水的混合溶液（甲醇与水，体积比1:4,20血） 中，加入硝基甲烧（0.64 血，12. 0mmol, 1.2eq)、氨氧化钟（0.06g, 1.0mmol, 0.1eq) 和苄基S乙基氯化锭（0.23g，1.0mmol, 0.1eq)，室溫进行反应5hsTLC检测反应完成 之后，将反应液直接用于下一步反应。 步骤 2) 向步骤1)中的反应液中加入乙酸（4血)，调节体系中乙酸：甲醇冰的比例为1 :1 :4， 之后向体系中加入一水合醋酸铜（0.20g，1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90DC，并向体系中 鼓入空气进行反应3h。待反应完成，冷却到室溫将体系中的乙酸和甲醇通过旋转蒸发仪脱 除得到含有产品的悬浊液，之后使用盐酸调节溶液的抑值为3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧 代乙酸的溶液，液相检测转化率为88%。[001引 实施例2: 步骤1) 将慷醒（9.6g，100. 0mmol)溶于甲醇与水的混合溶液（甲醇与水，体积比1:4，200 血）中，加入硝基甲烧（6.4 血，120.Ommol, 1.2eq)、氨氧化钢（0.40g, 10. 0mmol, 0.1 eq)和十二烷基S甲基氯化锭（2. 63g，10. 0mmol, 0. 1eq)，室溫进行反应5h。TLC检 测反应完成之后，将反应液直接用于下一步反应。[001引 步骤2) 向步骤1)中的反应液中加入乙酸（40血)，调节体系中乙酸：甲醇冰的比例为1 :1 : 4,之后向体系中加入氯化铜（1.3g, 1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90 "C，并向体系中鼓入 空气进行反应3h。待反应完成，冷却到室溫将体系中的乙酸和甲醇通过旋转蒸发仪脱除得 到含有产品的悬浊液，之后使用盐酸调节溶液的抑值为3,得到2-(巧喃-2-基）-2-氧代 乙酸的溶液，液相检测转化率为89%。实施例3 : 步骤1) 将慷醒（96. 1g, 1000mmol)溶于甲醇与水的混合溶液（甲醇与水，体积比1:4，2000mL)中，加入硝基甲烧（640 血，1200mmol, 1. 2eq)、氨氧化钢（4. 0g, 100mmol, 0.1 eq)和四下基氯化锭（27. 8g, 100mmol, 0.1eq)，室溫进行反应5h。TLC检测反应完成 之后，将反应液直接用于下一步反应。[001引 步骤2) 向步骤1)中的反应液中加入乙酸（400mL)，调节体系中乙酸：甲醇：水的比例为1 : 1:4,之后向体系中加入一水合醋酸铜（20. 0g，1.0mmol, 0.1eq)，升溫至90DC，并向 体系中鼓入空气进行反应3h。待反应完成，冷却到室溫将体系中的乙酸和甲醇通过旋 转蒸发仪脱除得到含有产品的悬浊液，之后使用盐酸调节溶液的抑值为3,得到2-(巧 喃-2-基）-2-氧代乙酸的溶液，液相检测转化率为89%。 上述虽然结合实施例对本专利技术的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本专利技术保护 范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本专利技术的技术方案的基础上，本领域技术人员 不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本专利技术的保护范围W内。【主权项】1. 一种一锅法合成2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸的方法，以糠醛和硝基甲烷为原料， 在碱性的甲醇-水溶液中，发生Adol-Henry反应，随后向反应体系中加入二价的铜盐和乙 酸，并通入空气进行氧化，得到2-(呋喃-2-基）-2-氧代乙酸，包括以下步骤： 步骤1)常温下，将糠醛和硝基甲烷溶于甲醇-水溶液中，向其中加入催化量的碱和相 转移催化剂，常温进行反应，TLC检测反应进度，待糠醛反应完毕，直接用于下一步反应 步骤2)向1-(呋喃-2-基）-2-硝基乙醇的溶液中加入乙酸和水调节至适当比例， 之后加入二价铜盐，通入空气加热到90 °C进行反应，经TLC检测反应完成，旋转蒸发仪 除去混合液中的甲醇和乙酸，以乙酸乙酯萃取水相三次，经活性炭脱色，蒸干得到2-(呋 喃_2_基）_2_氧代乙酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种一锅法合成2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸的方法，以糠醛和硝基甲烷为原料，在碱性的甲醇‑水溶液中，发生Adol‑Henry反应，随后向反应体系中加入二价的铜盐和乙酸，并通入空气进行氧化，得到2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸，包括以下步骤：步骤1）常温下，将糠醛和硝基甲烷溶于甲醇‑水溶液中，向其中加入催化量的碱和相转移催化剂，常温进行反应，TLC检测反应进度，待糠醛反应完毕，直接用于下一步反应步骤2）向1‑(呋喃‑2‑基)‑2‑硝基乙醇的溶液中加入乙酸和水调节至适当比例，之后加入二价铜盐，通入空气加热到90 ºC进行反应，经TLC检测反应完成，旋转蒸发仪除去混合液中的甲醇和乙酸，以乙酸乙酯萃取水相三次，经活性炭脱色，蒸干得到2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸粗品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：战付旭，郑庚修，姜守相，张启龙，杨倩，刘庆东，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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