用于调节法尼醇X受体的稠合的三环吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物，

Tricyclic pyrazole derivatives for regulating the farnesoid X receptor fused

The invention relates to a compound of type I,

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节法尼醇X受体的稠合的三环吡唑衍生物相关申请的交叉引用本申请要求了2015年4月30日提交的美国临时专利申请No.62/154,862的权益；通过引用将该文献完整合并入本文。专利
本专利技术涉及用于调节法尼醇X受体(FXR)活性的组合物和方法。专利技术背景法尼醇X受体(FXR)是细胞核激素受体超家族的成员，主要在肝、肾和肠中表达(参见例如Seol等人(1995)Mol.Endocrinol.9:72-85和Forman等人(1995)Cell81:687-693)。它以与类视黄醇X受体(RXR)的异二聚体的形式起作用，结合靶基因启动子中的效应元件以调节基因转录。FXR-RXR异二聚体以最高亲和力结合反向重复-1(IR-1)效应元件，其中共有受体-结合六聚体被一个核苷酸分隔开。FXR是相关过程的组成部分，其中FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)活化(参见例如Makishima等人(1999)Science284:1362-1365,Parks等人(1999)Science284:1365-1368,Wang等人(1999)Mol.Cell.3:543-553)，其用于抑制胆固本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.30 US 62/154,8621.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；卤素取代的C1-6羟基烷基；或任选被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是R2；或者R0选自基团C3-7环烷基、包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基和包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基是R2a；环B是芳基；包含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；包含1-2个N、O或S杂原子的4-6元杂环；或C3-7环烷基；它们各自任选被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；X是–(CR4R5)–或–C(O)–；Y是–O–、–(CR4R5)–、*–O(CR4R5)–或–NR–，其中“*”表示Y与含有Z环原子的环的连接点；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是–CR3–或–N–；L1是*1–(CR4R5)1-2–或*1–(CR4R5)-C(O)-NR–，其中“*1”表示L1与N的连接点；L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点；L3是–(CR4R5)–或–C(O)–；R2各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；R2a各自独立地是卤素、羟基、C1-6烷基或卤素取代的C1-6烷基；R3各自独立地是氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或环丙基；且R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成5-6元杂环。2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的化合物，其中L2是*2–(CR4R5)1-2–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR–；*2–(CR4R5)2-O–；*2–(CR4R5)2-NR-SO2–；*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–；*2–(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)–；或*2–(CR4R5)2-NR-C(O)–NR-(CR4R5)0-1；其中“*2”表示L2与N的连接点。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是C1-6烷基；C1-6卤代烷基；C1-6羟基烷基；或卤素取代的C1-6羟基烷基。5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是环丙基、环丁基、环戊基、环己基；它们各自是未被取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地是R2a；其中R2a是卤素或羟基。6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-甲基吡唑基、噻唑基或1,1-二氧化四氢噻吩-3-基。7.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R0是苯基，其任选被以下基团取代：卤素、-C(O)NR6R7；-S(O)2-NR4N5；-C(O)O-(CR4CR5)2-3NR4R5；-N(R)-C(O)O-R；-SO2R；-NR4R5或–(CR4R5)-C(O)OR；其中R、R4、R5、R6和R7独立地是氢或C1-6烷基；或者R6和R7与N一起可以形成吗啉基。8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中环B是任选被1-2个卤素取代的苯基；四氢吡喃基、环戊基、环己基或噻唑基。9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中X是–(CR4R5)–；且R4和R5独立地是氢或甲基。10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R3是氢、卤素、仲丁基、乙烯基或环丙基。11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其选自：2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(3,3,3-三氟丙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-3-基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-乙基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环戊基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丁基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-[(2S)-氧杂环戊烷-2-基甲基]乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,5-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-环丙基乙酰胺；2-(1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(3-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；N-叔丁基-2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环戊烷-2-基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2-氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(氧杂环己烷-3-基甲基)乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,3-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；2-(N-苄基-1-{8-溴-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}甲酰氨基)-N-甲基乙酰胺；2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}-N-[(2,6-二氟苯基)甲基]甲酰氨基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺；8-氯-N-(2-((1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(3-氟苄基)-1-甲基-1,4-二氢色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；4-[2-(1-{8-氯-1-甲基-1H,4H-色烯并[4,3-c]吡唑-3-基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·基亚内利，刘晓东，V·莫尔泰尼，J·内尔森，J·罗兰，P·V·鲁克尔，D·C·塔利，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH