位点特异性抗体‑药物缀合物制造技术

本发明专利技术公开了位点特异性抗体‑药物缀合物，特别是包含吡咯并苯并二氮杂

Site specific antibody drug conjugates

The invention discloses a site-specific antibody drug conjugates, especially containing pyrrole and benzo aza two

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】位点特异性抗体-药物缀合物
本专利技术涉及位点特异性抗体-药物缀合物。本专利技术描述了包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)的缀合物，该吡咯并苯并二氮杂具有缀合至抗体的接头形式的不稳定性(labile)保护基团。
技术介绍
抗体-药物缀合物已经建立了针对患有癌症、免疫障碍和血管生成障碍的患者的靶向治疗的抗体疗法(Carter,P.(2006)NatureReviewsImmunology6:343-357)。使用抗体-药物缀合物(ADC)，即免疫缀合物，局部递送细胞毒素或细胞生长抑制剂(即在癌症治疗中杀死或抑制肿瘤细胞的药物)，从而使药物能被靶向递送至肿瘤并在其细胞内累积(Junutula等人，2008bNatureBiotech.,26(8):925-932；Dornan等人，(2009)Blood114(13):2721-2729；US7521541；US7723485；WO2009/052249；McDonagh(2006)ProteinEng.Design&Sel.19(7):299-307；Doronina等人，(2006)Bioconj.Chem.17:114-124；E本文档来自技高网...

【技术保护点】
式L‑(DL)p的缀合物，其中DL为式I或II：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.15 GB 1506389.41.式L-(DL)p的缀合物，其中DL为式I或II：其中：L为抗体，其包含：含有氨基酸序列SEQIDNO.110或其片段的重链，其中SEQIDNO:110中109位和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQIDNO.120或其片段的重链，其中SEQIDNO:120中103、106和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQIDNO.120或其片段的重链，其中SEQIDNO:120中14、106和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQIDNO.130或其片段的重链，其中SEQIDNO:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；或含有氨基酸序列SEQIDNO.140或其片段的重链，其中SEQIDNO:140中106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自：(ia)C5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素,硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和脂族烷基；(ic)C3-6饱和环烷基；(id)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中R25a和R25b中的一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当C2’和C3’之间存在单键时，R12为其中R26a和R26b各自独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯；或者，当R26a和R26b中一者为H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；R6和R9各自独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’各自独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；R″为C3-12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1-4烷基)，和/或芳香环，如苯或吡啶；Y和Y’选自O、S或NH；R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；[式I]RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R11a选自OH、ORA，其中RA为C1-4烷基和SOzM，其中z为2或3，且M为单价的药学上可接受的阳离子；R20和R21或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R20选自H和RC，其中RC为封端基团；R21选自OH、ORA和SOzM；当C2和C3之间存在双键时，R2选自：(ia)C5-10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基和双-氧基-C1-3亚烷基；(ib)C1-5饱和脂族烷基；(ic)C3-6饱和环烷基；(id)其中R11,R12和R13各自独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子的总数不超过5；(ie)其中R15a和R15b中一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当在C2和C3之间存在单键时，R2为其中R16a和R16b各自独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯；或者，当R16a和R16b中一者为H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；[式II]R22为式IIIa、式IIIb或式IIIc:(a)其中A为C5-7芳基，并且(i)Q1为单键，且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH且n为1至3；或者(ii)Q1为-CH＝CH-，且Q2为单键；(b)其中：RC1、RC2和RC3各自独立地选自H和未取代的C1-2烷基；(c)其中Q选自O-RL2’、S-RL2’和NRN-RL2’，且RN选自H、甲基和乙基，X选自：O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(＝O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、NRNRL2’，其中RN选自H和C1-4烷基；RL2’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R10和R11一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R10为H和R11选自OH、ORA和SOzM；R30和R31一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R30为H和R31选自OH、ORA和SOzM；[式I和II]其中药物在链间半胱氨酸残基处与抗体缀合。2.权利要求1的缀合物，其中该缀合物不是：ConjAConjBConjC:ConjD或ConjE:3.权利要求1或2的缀合物，其中R7选自H、OH和OR。4.权利要求3的缀合物，其中R7为C1-4烷氧基。5.权利要求1至4中任一项的缀合物，其中Y为O。6.前述权利要求中任一项的缀合物，其中R”为C3-7亚烷基。7.权利要求1至6中任一项的缀合物，其中R9为H。8.权利要求1至7中任一项的缀合物，其中R6选自H和卤素。9.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为C5-7芳基。10.权利要求9的缀合物，其中R12为苯基。11.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为C8-10芳基。12.权利要求9至11中任一项的缀合物，其中R12具有1至3个取代基。13.权利要求9至12中任一项的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。14.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为C1-5饱和脂族烷基。15.权利要求14的缀合物，其中R12为甲基、乙基或丙基。16.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为C3-6饱和环烷基。17.权利要求16的缀合物，其中R12为环丙基。18.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为以下式的基团：19.权利要求18的缀合物，其中R12基团中碳原子的总数不超过4。20.权利要求19的缀合物，其中R12基团中碳原子的总数不超过3。21.权利要求18至20中任一项的缀合物，其中R21、R22和R23中一者为H，其它两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。22.权利要求18至20中任一项的缀合物，其中R21、R22和R23中两者为H，其它基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。23.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为以下式的基团：24.权利要求23的缀合物，其中R12为基团：25.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中在C2’和C3’之间存在双键，且R12为以下式的基团：26.权利要求25的缀合物，其中R24选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。27.权利要求26的缀合物，其中R24选自H和甲基。28.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中C2’和C3’之间存在单键，R12为且R26a和R26b均为H。29.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中C2’和C3’之间存在单键，R12为且R26a和R26b均为甲基。30.权利要求1至8中任一项的缀合物，其中C2’和C3’之间存在单键，R12为R26a和R26b中一者为H，且另一者选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基被任选取代。[式I]31.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为C5-7芳基。32.权利要求31的缀合物，其中R2为苯基。33.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R1为C8-10芳基。34.权利要求31至33中任一项的缀合物，其中R2具有1至3个取代基。35.权利要求31至34中任一项的缀合物，其中所述取代基选自甲氧基、乙氧基、氟、氯、氰基、双-氧基-亚甲基、甲基-哌嗪基、吗啉代和甲基-噻吩基。36.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为C1-5饱和脂族烷基。37.权利要求36的缀合物，其中R2为甲基、乙基或丙基。38.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为C3-6饱和环烷基。39.权利要求38的缀合物，其中R2为环丙基。40.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为以下式的基团：41.权利要求40的缀合物，其中R2基团中碳原子的总数不超过4。42.权利要求41的缀合物，其中R2基团中碳原子的总数不超过3。43.权利要求40至42中任一项的缀合物，其中R11、R12和R13中一者为H，其它两个基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。44.权利要求40至42中任一项的缀合物，其中R11、R12和R13中两者为H，其它基团选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基和环丙基。45.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为以下式的基团：46.权利要求45的缀合物，其中R2为基团：47.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在双键，且R2为以下式的基团：48.权利要求47的缀合物，其中R14选自H、甲基、乙基、乙烯基和乙炔基。49.权利要求47的缀合物，其中R14选自H和甲基。50.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在单键，R2为且R16a和R16b均为H。51.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在单键，R2为且R16a和R16b均为甲基。52.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中C2和C3之间存在单键,R2为R16a和R16b中一者为H，且另一者选自C1-4饱和烷基、C2-3烯基，其中烷基和烯基被任选取代。53.权利要求1至52中任一项的缀合物，其中R11a为OH。54.权利要求1至53中任一项的缀合物，其中R21为OH。55.权利要求1至53中任一项的缀合物，其中R21为OMe。56.权利要求1至55中任一项的缀合物，其中R20为H。57.权利要求1至55中任一项的缀合物，其中R20为RC。58.权利要求57的缀合物，其中RC选自：Alloc、Fmoc、Boc和Troc。59.权利要求57的缀合物，其中RC选自：Teoc、Psec、Cbz和PNZ。60.权利要求的缀合物57，其中RC为以下基团：其中，星号表示连接至N10位置的点，G2为末端基团，L3为共价键或可切割接头L1，L2为共价键或与OC(＝O)一起形成自分解接头。61.权利要求60的缀合物，其中G2为Ac或Moc，或选自：Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz和PNZ。62.权利要求1至53中任一项的缀合物，其中R20和R21一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键。[式II]63.权利要求1至30中任一项的缀合物，其中R22为式IIIa，且A为苯基。64.权利要求1至30和权利要求63中任一项的缀合物，其中R22为式IIa，且Q1为单键。65.权利要求63的缀合物，其中Q2为单键。66.权利要求63的缀合物，其中Q2为-Z-(CH2)n-，Z为O或S，且n为1或2。67.权利要求1至30和权利要求63中任一项的缀合物，其中R22为式IIIa，且Q1为-CH＝CH-。68.权利要求1至30中任一项的缀...

【专利技术属性】
技术研发人员：PHC范贝克尔，PW霍华德，
申请(专利权)人：医学免疫有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB