细胞毒性苯并二氮杂*衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型具有抗增殖活性的苯并二氮杂

Cytotoxic benzo two aza * derivatives

The present invention relates to a novel benzo two aza compound with antiproliferative activity

【技术实现步骤摘要】
细胞毒性苯并二氮杂*衍生物本申请是申请日为2012年2月15日、申请号为201280014480.6、名称为“细胞毒性苯并二氮杂衍生物”的专利申请的分案申请。参考相关申请本申请要求提交于2011年2月15日的美国临时申请No.61/443,062、提交于2011年5月6日的美国临时申请No.61/483,499和提交于2011年2月15日的美国临时申请No.61/443,092在35U.S.C.§119(e)下的提交日期的权益，其全部内容(包括所有附图、化学式、说明书和权利要求)通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及新型细胞毒性化合物和包含这些细胞毒性化合物和细胞结合剂的细胞毒性缀合物。更具体地说，本专利技术涉及新型苯并二氮杂化合物、其衍生物、其中间体、其缀合物及其药学上可接受的盐，它们可用作药物，尤其是用作抗增殖剂。专利技术背景苯并二氮杂衍生物是用于治疗多种病症的有用的化合物，且包括诸如以下的药物：抗癫痫剂(咪唑并[2,1-b][1,3,5]苯并硫二氮杂美国专利No.4,444,688；美国专利No.4,062,852)、抗菌剂(嘧啶并[1,2-c][1,3,5]苯并硫二氮杂G本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细胞毒性化合物，其包含具有键合至其的反应性基团的能够将所述细胞毒性化合物共价连接于细胞结合剂(CBA)的连接基团，其中所述细胞毒性化合物由下式中的任一者：

【技术特征摘要】
2011.02.15 US 61/443,062;2011.02.15 US 61/443,092;1.一种细胞毒性化合物，其包含具有键合至其的反应性基团的能够将所述细胞毒性化合物共价连接于细胞结合剂(CBA)的连接基团，其中所述细胞毒性化合物由下式中的任一者：或其药学上可接受的盐表示，其中：N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其是双键时，X不存在且Y是-H，或具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，而当其是单键时，X是-H，具有键合至其的反应性基团的连接基团或氨基保护部分；Y是-H或离去基团，其选自-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R”、-NR’R”、-NR’COR”、-NR’NR’R”，任选取代的5或6元含氮杂环(如，哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉等)、由-NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍基、氨基酸或由-NRCOP’表示的肽，其中P’是氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽、-SR、-SOR’、-SO2M、-SO3M、-OSO3M、卤素、氰基和叠氮基；或Y是亚硫酸盐(HSO3、HSO2或与阳离子形成的HSO3-、SO32-或HSO2-的盐)，偏亚硫酸氢盐(H2S2O5或与阳离子形成的S2O52-的盐)，单、二、三和四硫代磷酸盐(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2或与阳离子形成的PO3S3-、PO2S23-、POS33-或PS43-的盐)，硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS-、RiSO、RiSO2、RiSO3，硫代硫酸盐(HS2O3或与阳离子形成的S2O32-的盐)，连二亚硫酸盐(HS2O4或与阳离子形成的S2O42-的盐)，二硫代磷酸盐(P(＝S)(ORk’)(S)(OH)或其与阳离子形成的盐)，异羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH或与阳离子形成的盐)，甲醛次硫酸氢盐(HOCH2SO2-或与阳离子形成的HOCH2SO2-的盐，诸如HOCH2SO2-Na+)或其混合物，其中Ri是具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基且被选自-N(Rj)2、-CO2H、-SO3H和-PO3H中的至少一个取代基取代；Ri可进一步被本文所述的烷基取代基任选取代；Rj是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；Rk’是具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，芳基，杂环基或杂芳基；M是-H或阳离子；每次出现时，R独立地选自-H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，任选取代的具有6至18个碳原子的芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，或任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；R’和R”各自独立地选自-H，-OH，-OR，-NHR，-NR2，-COR，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，和任选取代的具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；Rc是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链的烷基，或具有键合至其的反应性基团的连接基团；n是1至24的整数；W选自C＝O、C＝S、CH2、BH、SO和SO2；X’选自-H，氨基保护基，具有键合至其的反应性基团的连接基团，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(CH2CH2O)n-Rc，任选取代的具有6至18个碳原子的芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，和任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；Y’选自-H、氧代基团、具有键合至其的反应性基团的连接基团、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，任选取代的6至18元芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，任选取代的具有1至6个杂原子的3至18元杂环；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自-H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-Rc，卤素，胍基[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NCO，-NR’COR”，-SR，由-SOR’所表示的亚砜，由-SO2R’所表示的砜，磺酸盐-SO3-M+，硫酸盐-OSO3-M+，由-SO2NR’R”所表示的磺酰胺，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”和具有键合至其的反应性基团的连接基团；R6是-H、-R、-OR、-SR、-NR’R”、-NO2、卤素或具有键合至其的反应性基团的连接基团；Z和Z’独立地选自-(CH2)n’-、-(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-、-(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-、-(CH2)n’-O-(CH2)na’-和-(CH2)n’–S-(CH2)na’-；n’和na’相同或不同，且选自0、1、2和3；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自-H，-OH，-SH，-COOH，-NHR’，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-，氨基酸，具有2至6个氨基酸的肽单元，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基；R9独立地选自-H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-；A和A’相同或不同，且独立地选自-O-、氧代(-C(＝O)-)、-CRR’O-、-CRR’-、-S-、-CRR’S-、-NR5和-CRR’N(R5)-；每次出现时，R5独立地为-H或任选取代的具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基；D和D’相同或不同，且独立地不存在或选自任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，氨基酸，具有2至6个氨基酸的肽，和聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n-；L不存在，为具有键合至其的反应性基团的连接基团，聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n-，具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基或烯基，苯基，具有1至6个独立选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环或5至18元杂芳基环，其中所述烷基、烯基任选地被具有键合至其的反应性基团的连接基团取代；苯基或杂环或杂芳基环可任选被取代，其中所述取代基可以是具有键合至其的反应性基团的连接基团；条件是所述化合物不是下述化合物中的任一者：2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是离去基团，其选自-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R”、-NR’R”、-NR’COR”、-NR’NR’R”、任选取代的5或6元含氮杂环(如，哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉等)，由-NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍基，氨基酸，或由-NRCOP’表示的肽，其中P’是氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽、-SR、-SOR’、-SO2M、-SO3M、-OSO3M、卤素、氰基和叠氮基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L不存在，或选自任选取代的苯基和任选取代的吡啶基，其中所述苯基和所述吡啶基具有连接基团，所述连接基团具有键合至其的反应性基团，或L是具有连接基团的胺基(即，-N(连接基)-)，所述连接基团具有键合至其的反应性基团，或L是具有1至6个碳原子且具有连接基团的直链、支链或环状的烷基或烯基，所述连接基团具有键合至其的反应性基团。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由下式中的任一者表示：其中：L’、L”和L”’相同或不同，且独立地选自-H、具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元-(OCH2CH2)n-Rc，卤素，胍基[-NH(C＝NH)NH2]，-OR，-NR’R”，-NO2，-NR’COR”，-SR，由-SOR’表示的亚砜，由-SO2R’表示的砜，磺酸盐-SO3M，硫酸盐-OSO3M，由-SO2NR’R”表示的氯苯磺胺，氰基，叠氮基，-COR’，-OCOR’，-OCONR’R”和具有键合至其的反应性基团的连接基团，条件是L’、L”和L”’中仅一者是具有键合至其的反应性基团的连接基团；且G选自-CH-或-N-。5.根据权利要求4所述的化合物，其中L’、L”或L”’中的一者是具有键合至其的反应性基团的连接基团，而其它是-H。6.根据权利要求5所述的化合物，其中L’是具有键合至其的反应性基团的连接基团，而L”和L”’是-H。7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中A和A’均是-O-，R6是-OMe，且G是-CH-。8.根据权利要求5、6或7所述的化合物，其中L’由下式表示：-W’-Rx-V-Ry-J，其中：W’和V相同或不同，且各自独立地不存在或选自-CReRe’-、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-S-、-CH2O-、-CH2NRe-、-O-(C＝O)O-、-O-(C＝O)N(Re)-、-N(Re)-、-N(Re)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Re)-、-N(Re)-C(＝O)O-、-N(C(＝O)Re)C(＝O)-、-N(C(＝O)Re)-、-(O-CH2-CH2)n-、-SS-或-C(＝O)-或氨基酸，或具有2至8个氨基酸的肽；Rx和Ry相同或不同，且各自独立地不存在或者是具有1至10个碳原子的任选取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，具有6至10个碳原子的芳基或具有1至3个选自O、N或S的杂原子的3至8元杂环；Re和Re’相同或不同，且选自-H，具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基或-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk是-H，具有1至6个碳原子的直链、支链的环状的烷基，任选地具有仲氨基(如，-NHR101)或叔氨基(-NR101R102)或5或6元含氮杂环，诸如哌啶或吗啉，其中R101和R102是各自独立地具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基；优选地，R101和R102是各自独立地具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；n是1至24的整数；J包含键合至其的反应性基团，且选自马来酰亚胺、卤代乙酰氨基、-SH、-SSRd、-CH2SH、-CH(Me)SH、-C(Me)2SH、-NHRc1、-CH2NHRc1、-NRc1NH2、-COOH和-COE，其中-COE表示反应性酯，其选自但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、硝基苯基(如，2或4-硝基苯基)酯、二硝基苯基(如，2,4-二硝基苯基)酯、磺基-四氟苯基(如，4-磺基-2,3,5,6-四氟苯基)酯和五氟苯基酯，且其中Rc1是-H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链的烷基，且，Rd选自苯基、硝基苯基(如，2或4-硝基苯基)、二硝基苯基(如，2或4-硝基苯基)、羧基硝基苯基(如，3-羧基-4-硝基苯基)、吡啶基或硝基吡啶基(如，4-硝基吡啶基)。9.根据权利要求8所述的化合物，其中J是-SH、-SSRd、马来酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺酯。10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中：Re’是-H或-Me；Re是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基或-(CH2-CH2-O)n-Rk；n是2至8的整数；且Rk是-H、-Me或-CH2CH2-NMe2。11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中V是氨基酸或具有2至8个氨基酸的肽。12.根据权利要求11所述的化合物，其中，V是缬氨酸-瓜氨酸、gly-gly-gly或ala-leu-ala-leu。13.根据权利要求8所述的化合物，其中：W’是-O-、-N(Re)-或-N(Re)-C(＝O)-；Re是-H、具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基或-(CH2-CH2-O)n-Rk；Rx是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；V不存在、为-(O-CH2-CH2)n-、-C(＝O)-NH-、-S-、-NH-C(＝O)-；Ry不存在或者是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基；且J是-SH、-SSRd或-COE。14.根据权利要求8所述的化合物，其中：W’是-O-、-N(Re)-或-N(Re)-C(＝O)-；Re是-H、-Me或-(CH2-CH2-O)n-Me；n是2至6的整数；Rx是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；V和Ry不存在；且J是-COE。15.根据权利要求13或14所述的化合物，其中-COE是N-羟基琥珀酰亚胺酯。16.根据权利要求8所述的化合物，其中L’由下式表示：-W’-[CR1”R2”]a-V-[Cy]0-1-[CR3”R4”]b-COE，其中：R1”、R2”和R3”各自独立地为-H或-Me；R4”是-H、-Me、-SO3H或-SO3-M+，其中M+是药学上可接受的阳离子；a是0-2的整数，b是0-3的整数；且Cy是具有N杂原子的任选取代的5元杂环，优选地Cy是17.根据权利要求8或16所述的化合物，其中W’是-N(Re)-。18.根据权利要求8、16或17所述的化合物，其中Re是-(CH2-CH2-O)2-6-Rk，其中Rk是-H，具有1至6个碳原子的直链、支链环状的烷基。19.根据权利要求8、16、17或18所述的化合物，其中V是-S-或-SS-。20.根据权利要求8、16、17、18或19所述的化合物，其中L’由下式表示：-NRe-[CR1”R2”]a-S-[CR3”R4”]b-COE。21.根据权利要求8、16、17、18或19所述的化合物，其是：其中Y是-H或-SO3M(如，Y是-SO3M)，且M是-H或药学上可接受的阳离子。22.根据权利要求8、16、17、18或19所述的化合物，其中L’由下式表示：-NRe-[CR1”R2”]a-S-Cy-[CR3”R4”]b-COE。23.根据权利要求8、16、17、18、19或22所述的化合物，其是：其中Y是-H或-SO3M(如，Y是-SO3M)，且M是-H或药学上可接受的阳离子。24.根据权利要求1、2、4或8所述的化合物，其中所述化合物由下式中的任一者表示：其中：N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其是双键时，X不存在且Y是-H，而当其是单键时，X选自-H或具有键合至其的反应性基团的连接基团或氨基保护基(优选地X是-H)；Y选自-H、-OR、-OCOR’、-SR、-NR’R”、-SO3M、-SO2M或-OSO3M，其中M是-H或阳离子，诸如Na+或K+；R是-H、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，其中n是1至24的整数，且Rc是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基；R’和R”相同或不同，且选自-H，-OH，-OR，-NRRg’，-COR，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，具有6至18个碳原子的任选取代的芳基，选自O、S、N和P具有1至6个杂原子的3至18元任选取代的杂环，PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc，其中n是1至24的整数，优选地n是2、4或8；且Rg’是-H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基或PEG基团-(CH2CH2O)n-Rc；X’选自-H，-OH，具有1至10个碳原子的取代或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，苯基，以及氨基保护基；Y’选自-H，氧代基团，具有1至10个碳原子的取代或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基；A和A’选自-O-和-S-；W’不存在或选自-O-、-N(Re)-、-N(Re)-C(＝O)-、-N(C(＝O)Re)-、-S-或-CH2-S-、-CH2NRe-；Rx不存在或选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基；Re是-H，具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基或-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk是-H，具有1至6个碳原子的直链、支链环状的烷基，任选地具有仲氨基(如，-NHR101)或叔氨基(-NR101R102)基团或5或6元含氮杂环，如哌啶或吗啉，其中R101和R102各自独立地为具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基；G选自-CH-或-N-；Zs是-H，或选自下式中的任一者：其中：q是1至5的整数；n是2至6的整数；D是-H或-SO3M；M是-H或阳离子，诸如Na+或K+。25.根据权利要求24所述的化合物，其中Zs由下式中的任一者表示：26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中W’是-N(Re)-。27.根据权利要求26所述的化合物，其中Re是-(CH2-CH2-O)n-Rk，其中Rk是-H、具有1至6个碳原子的直链、支链环状的烷基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中Rk是-H或-Me，n是4，且q是2。29.根据权利要求28所述的化合物，其中Rx是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。30.根据权利要求28所述的化合物，其中Rx是-(CH2)p-(CRfRg)-，其中Rf和Rg为各自独立地选自-H或具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基；且p是0、1、2或3。31.根据权利要求30所述的化合物，其中Rf和Rg相同或不同，且选自-H和-Me；且p是1。32.根据权利要求24-31中任一项所述的化合物，其中：N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其是双键时，X不存在且Y是-H，而当其是单键时，X是-H；Y是-OH或-SO3M；M是-H或药学上可接受的阳离子(如，Na+)；X’和Y’均是-H；A和A’均是-O-；R6是-OMe；且Rx是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述N和C之间的双线表示双键。34.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中所述N和C之间的双线表示单键，X是-H，具有键合至其的反应性基团的连接基团，或氨基保护基；且Y选自-H、-OR、-OCOR’、-SR、-NR’R”、任选取代的5或6元含氮杂环、-SO3M、-SO2M和硫酸盐-OSO3M。35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y选自-H、-SO3M、-OH、-OMe、-OEt或-NHOH。36.根据权利要求35所述的化合物，其中Y是-H、-SO3M或-OH。37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，其中M是-H、Na+或K+。38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中W当存在时是C＝O。39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中Z和Z’当存在时是-CH2-。40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中X’选自-H、-OH、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，苯基，具有键合至其的反应性基团的连接基团和氨基保护基。41.根据权利要求40所述的化合物，其中X’是-H、-OH、-Me或具有键合至其的反应性基团的连接基团。42.根据权利要求41所述的化合物，其中X’是-H。43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中Y’选自-H，氧代基团，具有1至10个碳原子的取代或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基。44.根据权利要求43所述的化合物，其中Y’是-H或氧代。45.根据权利要求44所述的化合物，其中Y’是-H。46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中A和A’相同或不同，且选自-O-、-S-、-NR5-，和氧代-(C＝O)-。47.根据权利要求46所述的化合物，其中A和A’相同或不同，且选自-O-和-S-。48.根据权利要求47所述的化合物，其中A和A’是-O-。49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中D和D’当存在时相同或不同，且独立地选自聚乙二醇单元(-OCH2CH2)n，其中n是1-24的整数，氨基酸，具有2至6个氨基酸的肽，或具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选被一个或多个独立地选自卤素、-OR、-NR’COR”、-SR和-COR’的取代基取代。50.根据权利要求49所述的化合物，其中D和D’是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基。51.根据权利要求1、2、4或24所述的化合物，其中：N和C之间的双线表示双键；Y是-H；W是C＝O；R1、R2、R1’、R2’、R4和R4’是-H；R3或R3’中的一者任选为具有键合至其的反应性基团的连接基团且另一者是-H；R6是-OMe；Z和Z’是-CH2；X’是-H；Y’是-H；且A和A’是-O-。52.一种缀合物，其包含：细胞毒性化合物和细胞结合剂(CBA)，其中所述细胞毒性化合物包含将细胞毒性化合物共价连接于所述CBA的连接基团，且其中所述细胞毒性化合物由下式中的任一者：或其药学上可接受的盐表示，其中：N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其是双键时，X不存在且Y是-H，或具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，而当其是单键时，X是-H、连接基团或氨基保护部分；Y是-H或离去基团，其选自-OR、-OCOR’、-OCOOR’、-OCONR’R”、-NR’R”、-NR’COR”、-NR’NR’R”，任选取代的5或6元含氮杂环(如，哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉)、由-NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍基、氨基酸或由-NRCOP’表示的肽，其中P’是氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽、-SR、-SOR’、-SO2M、-SO3M、-OSO3M、卤素、氰基和叠氮基；或Y是亚硫酸盐(HSO3、HSO2或与阳离子形成的HSO3-、SO32-或HSO2-的盐)，偏亚硫酸氢盐(H2S2O5或与阳离子形成的S2O52-的盐)，单、二、三和四硫代磷酸盐(PO3SH3、PO2S2H2、POS3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李为，M·米勒，N·菲什金，R·V·J·查里，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US