能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物制造技术

制备耳抑素肽，包括MeVal‑Val‑Dil‑Dap‑去甲麻黄碱(MMAE)和MeVal‑Val‑Dil‑Dap‑Phe(MMAF)，通过各种接头包括马来酰亚胺癸酰基‑val‑cit‑PAB将其连接于配体。得到的配体药物偶联物在体外和体内都有活性。

【技术实现步骤摘要】
能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物本申请是国际申请PCT/US2004/038392，国际申请日2004年11月5日，中国国家阶段申请号200480039706.3的专利技术专利申请的分案申请。连续性本申请要求2003年11月6日提交的美国临时专利申请号60/518,534；2004年3月26日提交的美国临时专利申请号60/557,116；2004年8月4日提交的美国临时专利申请号60/598,899；和2004年10月27日提交的美国临时专利申请号60/622,455的优先权；将其公开内容纳入本文作为参考。1.专利
本专利技术涉及药物化合物，更具体说，涉及药物-接头-配体偶联物、药物-接头化合物和药物-配体偶联物，涉及包含它们的组合物，以及涉及用它们治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的方法。本专利技术也涉及抗体-药物偶联物，涉及包括它的组合物，以及涉及用它治疗癌症、自身免疫疾病或传染病的方法。本专利技术也涉及在体外、原位和体内用抗体-药物偶联物诊断或治疗哺乳动物细胞，或相关疾病的方法。2.专利技术背景多年来，大量研究集中在提高药物或其它制剂向靶细胞、组织或肿瘤递送效率以实现最大疗效和最小毒性。虽然为开发在体内和体外将生物活性分子输入细胞的有效方法已作出许多努力，但是没有一种证明是令人完全满意的。优化药物与其胞内靶分子的结合，同时最大程度减少药物的胞内再分布(如再分布到邻近细胞中)常常是困难或无效的。目前经胃肠道外给予患者的大部分药物不是靶向的，这导致这种药物全身递送给不需要它们的机体细胞和组织，常常引起不良反应。这可导致药物的不良副作用，常常限制可给予的药物剂量(如化疗(抗癌)，细胞毒，酶抑制剂和抗病毒或抗微生物药物)。比较而言，虽然口服给药被认为是方便和经济的给药模式，但一旦该药物被吸收进入全身循环系统中时，也可能对未受疾病影响的细胞产生相同的非特异性毒性问题。其它复杂情况包括口服生物利用度问题和药物在内脏中滞留问题，这使内脏与药物接触过久，从而有产生内脏毒性的风险。因此，开发(药物递送)方法的主要目标是使药物特异性靶向细胞和组织。这种治疗的益处包括避免将这种药物不合适地递送给其它细胞和组织，如未受感染的细胞而产生的全身生理效应。可通过使生物活性物质即活性代谢物在细胞内累积或保留的方法、化合物和制剂实现胞内靶向。已建立了能靶向治疗癌症患者、免疫系统疾病患者和新生血管生成疾病患者的单克隆抗体治疗方法。利用抗体-药物偶联物局部递送细胞毒性剂或细胞生长抑制剂，如癌症治疗中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物(Syrigos和Epenetos(1999)AntiCancerResearch19:605-614；Niculescu-Duvaz和Springer(1997)Adv.Drg.Del.Rev.26:151-172；美国专利号4975278)理论上能使该药物分子靶向递送到肿瘤并在肿瘤细胞内累积，而全身给予这些非偶联药物制剂可能对正常细胞以及要清除的肿瘤细胞可能产生不可接受水平的毒性(Baldwin等，1986，Lancet(1986年3月15日)：第603-05页；Thorpe，1985，“在癌症治疗中细胞毒性药物的抗体运载体：综述”(AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapy：AReview)，刊于《单克隆抗体'84：生物和临床引用》(MonoclonalAntibodies'84:BiologicalandClinicalApplications)，A.Pinchera等(编)，第475-506页)。因此，需要设法在最小毒性的情况下实现最大疗效。据报道，多克隆抗体和单克隆抗体可用于这些方案(Rowland等，1986，CancerImmunol.Immunother.21:183-87)。用于这些方法的药物包括道诺霉素、多柔比星、甲氨蝶呤和长春地辛(Rowland等，1986，上述)。用作抗体-毒素偶联物中的毒素包括细菌毒素如白喉毒素，植物毒素如蓖麻毒蛋白，小分子毒素如格尔德霉素(Kerr等，1997，BioconjugateChem.8(6):781-784；Mandler等(2000)Jour.oftheNat.CancerInst.92(19)：1573-1581；Mandler等(2000)Bioorganic&Med.Chem.Letters10:1025-1028；Mandler等(2002)BioconjugateChem.13：786-791)，类美坦西醇(EP1391213；Liu等，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:8618-8623)和卡奇霉素(Lode等(1998)CancerRes.58:2928；Hinman等(1993)CancerRes.53:3336-3342)。这些毒素可能通过微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制等机制发挥其细胞毒性和细胞抑制效应(Meyer，D.L.和Senter，P.D.“用于癌症治疗的抗体药物偶联物的最新进展”(RecentAdvancesinAntibody-DrugConjugatesforCancerTherapy)刊于《药物化学年报》(AnnualReportsinMedicinalChemistry)，第38卷(2003)第23章，229-237)。一些细胞毒药物在与大抗体或蛋白受体配体偶联时倾向于失活或活性降低。(伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)，Biogen/Idec)是一种抗体-放射性同位素偶联物，含有针对正常和恶性B淋巴细胞表面上发现的CD20抗原的鼠IgG1κ单克隆抗体和通过硫脲接头螯合剂连接的111In或90Y放射性同位素(Wiseman等(2000)Eur.Jour.Nucl.Med.27(7):766-77；Wiseman等(2002)Blood99(12)：4336-42；Witzig等(2002)J.Clin.Oncol.20(10):2453-63；Witzig等(2002)J.Clin.Oncol.20(15)：3262-69)。虽然ZEVALIN具有抗B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的活性，但在大多数患者中给药导致严重的和长时间的血细胞减少症。MYLOTARGTM(吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)，WyethPharmaceuticals)是一种抗体药物偶联物，含有连接于卡奇霉素的人CD33抗体，在2000年被批准用于注射治疗急性髓细胞白血病(DrugsoftheFuture(2000)25(7):686；美国专利号4970198；5079233；5585089；5606040；5693762；5739116；5767285；5773001)。坎妥单抗(Cantuzumabmertansine)(Immunogen，Inc.)是一种抗体药物偶联物，含有通过二硫键接头SPP连接于类美坦西醇药物部分DM1的人C242抗体，已进入临床II期试验，用于治疗表达CanAg的癌症，如结肠癌、胰腺癌、胃癌等。MLN-2704(MillenniumPharm.，BZLBiologics，ImmunogenI本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有结构式Ia’的抗体‑药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

【技术特征摘要】
2003.11.06 US 60/518,534;2004.03.26 US 60/557,116;1.具有结构式Ia’的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：Ab是抗体，-Aa-Ww-Yy-包含存在的接头单元，A是拉伸单元，a是0或1，各W各自为氨基酸单元，w是0至12的整数，Y是间隔单元，y是0、1或2，p的范围是1至约20，并且D具有结构式DE：其中，波浪线表示连至接头单元的共价连接位点，各位置相互独立：R2选自H和C1-C8烷基；R3选自H，C1-C8烷基，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷基-芳基，C1-C8烷基-(C3-C8碳环)，C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R4选自H，C1-C8烷基，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷基-芳基，C1-C8烷基-(C3-C8碳环)，C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；R5选自H和甲基；或者，R4和R5连接形成碳环，并具有式结构式-(CRaRb)n-，其中Ra和Rb各自选自H、C1-C8烷基和C3-C8碳环，n选自2、3、4、5和6；R6选自H和C1-C8烷基；R7选自H，C1-C8烷基，C3-C8碳环，芳基，C1-C8烷基-芳基，C1-C8烷基-(C3-C8碳环)，C3-C8杂环和C1-C8烷基-(C3-C8杂环)；各个R8各自选自H，OH，C1-C8烷基，C3-C8碳环和O-(C1-C8烷基)；R9选自H和C1-C8烷基；并且R18选自–C(R8)2–C(R8)2–芳基，–C(R8)2–C(R8)2–(C3-C8杂环)和–C(R8)2–C(R8)2–(C3-C8碳环)。2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有以下结构式：其中，L是抗体，R17是-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-(C3-C8杂环)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-或-(CH2CH2O)r-CH2-；r是1到10的整数。3.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述抗体-药物偶联物具有以下结构式：其中，S是抗体的硫原子。4.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述抗体-药物偶联物具有以下结构式：其中，w和y各自为0，S是抗体的硫原子。5.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中w是2至12的整数。6.如权利要求5所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，w是2。7.如权利要求6所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·O·多罗尼纳，P·D·森特，B·E·托克，A·J·艾本斯，T·B·克林，P·波拉克斯，M·X·斯利沃科夫斯基，S·D·斯班舍，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US