抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素缀合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素抗生素缀合物以及使用其的方法。

Anti Staphylococcus aureus antibody rifamycin conjugate and its use

The present invention provides anti Staphylococcus aureus antibody rifamycin antibiotic conjugates and methods of use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗金黄色葡萄球菌抗体利福霉素缀合物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2014年12月3日提交的美国临时申请号62/087,184的优先权，其全部内容通过引用并入本文，用于所有目的。序列表本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，其全部内容通过引用并入本文。所述ASCII副本，于2015年11月20日创建，名称为P32433-WO_SL.txt，且大小为190541字节。
本专利技术涉及与利福霉素型抗生素缀合的抗壁磷壁酸(“抗WTA”)抗体，以及所得抗体-抗生素缀合物在治疗葡萄球菌感染中的用途。专利技术背景金黄色葡萄球菌(SA)是世界范围内人类细菌感染的重要原因，是医院和社区环境中的主要健康问题。然而，金黄色葡萄球菌不仅仅是一种病原体，并且通常定殖于健康个体的前鼻孔和皮肤。当感染确实发生时，在细菌传播到血液中之后发生最严重的感染例如心内膜炎、骨髓炎、坏死性肺炎和败血症(Lowy,F.D.(1998)"Staphylococcusaureusinfections"NEnglJMed339,520-532)。在过去几十年中，由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现和快速传本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体‑抗生素缀合化合物，其包含抗壁磷壁酸(WTA)抗体，所述抗体通过蛋白酶可切割的非肽类接头共价连接利福霉素型抗生素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/087,1841.一种抗体-抗生素缀合化合物，其包含抗壁磷壁酸(WTA)抗体，所述抗体通过蛋白酶可切割的非肽类接头共价连接利福霉素型抗生素。2.权利要求1的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：Ab-(PML-abx)p其中：Ab是抗壁磷壁酸抗体；PML是具有下式的蛋白酶可切割的非肽类接头：-Str-PM-Y-其中Str是延伸单元；PM是拟肽单元，和Y是间隔单元；abx是利福霉素型抗生素；并且p是从1到8的整数。3.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其中利福霉素型抗生素是利福拉齐型抗生素。4.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其中利福霉素型抗生素包含与蛋白酶可切割的非肽类接头连接的季胺。5.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有式I：其中：虚线表示任选的键；R是H、C1-C12烷基或C(O)CH3；R1是OH；R2是CH＝N-(杂环基)，其中所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自C(O)CH3、C1-C12烷基、C1-C12杂芳基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C3-C12碳环基的基团取代；或R1和R2形成五元或六元稠合杂芳基或杂环基，并且任选地形成螺或稠合的六元杂芳基、杂环基、芳基或碳环基环，其中所述螺或稠合的六元杂芳基、杂环基、芳基或碳环基环任选地被H、F、Cl、Br、I、C1-C12烷基或OH取代；PML是连接到R2或由R1和R2形成的稠合杂芳基或杂环基的蛋白酶可切割的非肽类接头；并且Ab是抗壁磷壁酸(WTA)抗体。6.权利要求5的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：其中，R3独立地选自H和C1-C12烷基；n为1或2；R4选自H、F、Cl、Br、I、C1-C12烷基和OH；并且Z选自NH、N(C1-C12烷基)、O和S。7.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：其中，R5选自H和C1-C12烷基；和n为0或1。8.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：其中，R5选自H和C1-C12烷基；和n为0或1。9.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：其中，R5独立地选自H和C1-C12烷基；和n为0或1。10.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式:其中，R3独立地选自H和C1-C12烷基；和n为1或2。11.权利要求10的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：12.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其中Str具有下式：其中R6选自C1-C12亚烷基、C1-C12亚烷基-C(＝O)、C1-C12亚烷基-NH、(CH2CH2O)r、(CH2CH2O)r-C(＝O)、(CH2CH2O)r-CH2、和C1-C12亚烷基-NHC(＝O)CH2CH(噻吩-3-基)，其中r是1至10的整数。13.权利要求12的抗体-抗生素缀合化合物，其中R6是(CH2)5。14.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其中PM具有下式：其中R7和R8一起形成C3-C7环烷基环，和AA是选自H、-CH3、-CH2(C6H5)、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、-CHCH(CH3)CH3、和-CH2CH2CH2NHC(O)NH2的氨基酸侧链。15.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其中Y包含对氨基苄基或对氨基苄氧基羰基。16.权利要求2的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：17.权利要求16的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：18.权利要求15的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：19.权利要求18的抗体-抗生素缀合化合物，其具有下式：20.权利要求15的抗体-抗生素缀合化合物，其选自下式：21.权利要求16的抗体-抗生素缀合化合物，其选自下式：22.权利要求1的抗体-抗生素缀合化合物，其中抗体是抗WTAα单克隆抗体。23.权利要求22的抗体-抗生素缀合化合物，其中抗壁磷壁酸(WTA)抗体是分离的单克隆抗体，其包含轻(L)链和重(H)链，L链包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，且H链包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRL1、CDRL2和CDRL3与CDRH1、CDRH2和CDRH3，分别包含各个抗体4461(SEQIDNO.1-6)、4624(SEQIDNO.7-12)、4399(SEQIDNO.13-18)和6267(SEQIDNO.19-24)的CDR的氨基酸序列，如表1A和1B所示。24.权利要求22的抗体-抗生素缀合物，其中抗壁磷壁酸(WTA)抗体包含重链可变区(VH)，其中VH与分别选自抗体4461、4624、4399和6267的SEQIDNO.26、SEQIDNO.28、SEQIDNO.30、SEQIDNO.32的VH序列的VH区在长度上包含至少95％的序列同一性。25.权利要求24的抗体-抗生素缀合物，其进一步包含与分别选自抗体4461、4624、4399和6267的SEQIDNO.25、SEQIDNO.27、SEQIDNO.29、SEQIDNO.31的VL序列的VL区在长度上包含至少95％的序列同一性。26.权利要求1的抗体-抗生素缀合化合物，其中该抗体是抗-WTAβ单克隆抗体。27.权利要求26的抗体-抗生素缀合化合物，其中该抗-WTAβ抗体包含轻链和H链，所述L链包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，且所述H链包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRL1、CDRL2和CDRL3以及CDRH1、CDRH2和CDRH3包含图12所示的每个Ab的相应CDR的氨基酸序列(SEQIDNO：33-110)。28.权利要求26的抗体-抗生素缀合化合物，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·布朗，W·哈曾博斯，I·霍特策尔，K·卡吉哈拉，S·M·莱哈尔，S·马里亚塔森，T·皮洛，L·施塔本，V·维尔马，魏斌清，许民，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH